Tepelná terapie u starších žen s hypertenzí

Očekáváme, že během 6 let bude vyšetřeno 500 starších hypertoniček, 200 z nich bude zapsáno a 100 dokončí celý projekt.

Cíl 1: Otestovat hypotézu, že chronická tepelná terapie kombinovaná s antihypertenzivem je lepší než samotná medikamentózní léčba ve snížení TK u starších hypertoniků. Starší hypertonky náhodně zařadíme buď do intervenční skupiny, nebo do kontrolní skupiny. Pacienti v intervenční skupině budou muset provádět 8 týdnů domácí tepelné terapie dolních končetin prostřednictvím ponoření do vody až po kolena v cirkulační lázni (teplota vody 42 °C, 4krát týdně, 45 minut na sezení), zatímco pacienti v kontrolní skupině si ponoří nohy do termoneutrální vodní lázně (33°C) se stejnou frekvencí a dobou trvání. Všichni pacienti také dostanou fixní dávku chlorthalidonu (diuretikum, 25 mg perorálně jednou denně). Mezi skupinami porovnáme 24hodinový ambulantní TK, míru kontroly TK a adherenci pacienta a přijatelnost léčby.

Cíl 2: Otestovat hypotézu, že chronická tepelná terapie zlepší biologickou dostupnost oxidu dusnatého, což může snížit sympatickou vazokonstrikci a zlepšit vaskulární funkci u starších hypertoniků. U všech pacientů zařazených do Cíle 1 před a po 8 týdnech tepelné terapie použijeme nejmodernější techniky mikroneurografie, dopplerovského ultrazvuku a aplanační tonometrie k posouzení sympatické nervové kontroly a kardiovaskulárních funkcí.

Studijní postupy:

Screening: Potenciální účastníci budou pozváni do laboratoře, kde výzkumná sestra a zkoušející nechají pacienta přečíst institucionálně schválený formulář souhlasu a vysvětlí studii. Před screeningem bude získán informovaný souhlas. Poté provedeme fyzikální vyšetření, přezkoumání anamnézy a medikace a další vyhodnocení kritérií pro zařazení a vyloučení u potenciálních pacientů.

Vymývání: Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni antihypertenzivy, postupně přestanou užívat vlastní léky. Nejméně jeden týden po ukončení všech antihypertenzních léků bude provedeno 24hodinové ambulantní monitorování TK (SunTech). Pacienti s bdělým TK <140/90 nebo ≥180/110 mmHg budou vyloučeni.

Záběh: Všichni pacienti budou před předběžným vyšetřením absolvovat 2 týdny záběhu a během tohoto období budou léčeni fixní dávkou chlorthalidonu (diuretikum, 25 mg perorálně jednou denně), aby se zabránilo nadměrnému zvýšení krevního tlaku. (z bezpečnostních důvodů). Jedná se o antihypertenzivum první linie, které se běžně předepisuje. Předchozí studie ukázaly, že chlorthalidon nesnižuje oxidační stres, ani nemění biologickou dostupnost oxidu dusnatého a funkci endotelu.

Monitorování pacienta během záběhu: Pacienti budou muset denně měřit/zaznamenat svůj TK doma pomocí automatizovaného zařízení, které poskytujeme (Life-Source). Pacienti budou navštěvovat naši laboratoř každý týden kvůli kontrole krevního tlaku, počítání pilulek a sledování bezpečnosti a snášenlivosti studovaného léku (např. nízké hladiny draslíku a sodíku, vysoké hladiny kyseliny močové a vápníku, symptomatická hypotenze atd.). Pacienti budou vyloučeni, pokud nebudou tolerovat studovaný lék. Kromě toho budou pacienti požádáni, aby obnovili vlastní antihypertenzní léčbu a poté budou ze studie vyloučeni, pokud je jejich systolický TK ≥160 mmHg a/nebo diastolický TK ≥100 mmHg po 2 týdnech zavádění nebo pokud pacient má klinické příznaky spojené se zvýšeným TK (tj. bolest hlavy, závratě nebo nevolnost). Věříme, že tento přístup nebude pro pacienty představovat nadměrná rizika a umožní lepší experimentální kontrolu. Čtyřiadvacetihodinový ambulantní TK bude zopakován ihned po zaváděcí periodě a pacienti s bdělým TK <130/80 mmHg budou ze studie vyloučeni na základě nových doporučení pro hypertenzi.8, 9 Tento zaběhnutý přístup má byla úspěšně implementována v laboratoři PI.

Laboratorní hodnocení: Sympatická nervová kontrola a vaskulární funkce budou hodnoceny ihned po zaváděcí periodě (podrobnosti viz testování v den 1 a den 2 níže). Tato neurálně-vaskulární hodnocení se budou opakovat po 8 týdnech intervence nebo kontrolní léčby do 48 hodin od posledního sezení tepelné terapie.

Den 1: Posouzení sympatické nervové kontroly. Tato hodnocení budou probíhat v Institutu pohybové a environmentální medicíny. Pacienti budou uvolněni v poloze na zádech a intravenózní katétr bude zaveden do antekubitální žíly na nedominantní paži. Tlak pažní manžety bude měřen elektrosfygmomanometrií (SunTech). Tlak prstu po tepu bude měřen fotopletysmografií (Nexfin). Záznamy tep po tepu budou ověřeny pomocí měření SunTech, protože Nexfin je přesný pro změny krevního tlaku, ale ne pro absolutní hodnoty. Srdeční frekvence bude měřena ze svodu II elektrokardiogramu. Dýchací pohyby budou sledovány nosní kanylou. Aktivita svalového sympatického nervu (MSNA) bude zaznamenána z peroneálního nervu (mikroneurografie). Průtok krve mozkem (střední cerebrální tepna) bude měřen pomocí transkraniálního dopplera. Femorální průtok krve bude získán pomocí duplexního ultrazvuku.

Nejméně 30 minut po instrumentaci budou intravenózním katetrem odebrány vzorky krve pro měření koncentrace katecholaminů v plazmě, aktivity plazmatického reninu, aldosteronu, vasopresinu, elektrolytů, hemoglobinu a hematokritu. Srdeční výdej bude měřen přerušovaně pomocí techniky opětovného vdechování acetylenu. Funkce levé komory bude hodnocena echokardiograficky.

Nejméně 10 minut poté, co byl získán přijatelný nervový signál, budou shromážděna základní data během spontánního dýchání a řízeného dýchání (0,2 Hz, 12 dechů za minutu) po dobu 10 minut. Poté bude proveden Valsalvův manévr při exspiračním tlaku 40 mmHg pro posouzení funkce baroreflexu a napínací perioda bude trvat 20 sekund. Dále bude proveden studený presorový test k hodnocení integrity centrálních vazomotorických procesů a jejich eferentních drah. Základní měření budou prováděna po dobu 5 minut a poté bude dominantní ruka pacienta umístěna do lázně s ledovou vodou (50 % ledu a 50 % vody, ~4 °C) až k zápěstí na 2 minuty. Po dostatečné době rekonvalescence (tj. ≥15 min), pacienti poté provedou statický úchop pomocí dominantní ruky při 40 % maximální dobrovolné kontrakce až do únavy, následovanou 2 min po cvičení okluze oběhu s manžetou na horní paži nafouknutou na 250 mmHg. Test na rukojeti posoudí kardiovaskulární reaktivitu na izometrické cvičení a pozátěžová cirkulační okluze poskytuje prostředek k izolaci aktivace metaboreflexu kosterního svalstva nezávisle na aktivaci mechanoreflexu a centrální příkaz. Po další dostatečné rekonvalescenci (tj. ≥15 min), budou prováděna základní měření po dobu 10 min, bude proveden odstupňovaný vzpřímený náklon (30° po 5 min a 60° po 20 min nebo do presynkopy), aby se vyhodnotila autonomní kontrola krevního oběhu během ortostatického stresu. BP, srdeční frekvence, dýchání, MSNA a průtok krve mozkem budou nepřetržitě zaznamenávány, zatímco srdeční výdej, průměr stehenní tepny a rychlost krve budou měřeny na konci náklonu o 30° a každých 5 minut během náklonu o 60°. Vzorek krve bude odebrán po 5 a 20 minutách naklonění o 60°. Poté bude pacient vrácen do polohy na zádech pro zotavení a mikroneurografické elektrody budou odstraněny.

Po dostatečné době rekonvalescence (tj. ≥30 minut), objem krve bude měřen pomocí modifikované metody zpětného vdechování oxidu uhelnatého v sedě.

2. den: Hodnocení vaskulární funkce. Tato hodnocení budou probíhat na University of North Texas Health Science Center. Arteriální tonometrie se simultánním elektrokardiogramem bude získána z radiálních, femorálních a karotid pomocí sondy velikosti tužky (SphygmoCor)) přes maximální pulzaci tepny. Přechodové vzdálenosti budou měřeny měřením povrchu těla od suprasternálního zářezu ke každému místu záznamu pulzu. Získaná tonometrická data budou použita k posouzení rychlosti pulzní vlny a augmentačního tlaku nebo indexu. Brachiální krevní tlak bude měřen pomocí elektrofygmomanometrie (SunTech). Bude měřen průměr, pulsní křivka a tloušťka intima-media pravé společné karotidy (ultrazvukový doppler). Index tuhosti arteria carotis communis bude vypočítán z pulzačních změn průměru arterie a systémového krevního tlaku arteria carotis.

Venoarteriolární odpověď bude hodnocena během závislosti nohou v poloze na zádech. Stručně řečeno, měření průměru a rychlosti femorální tepny bude provedeno pomocí ultrazvukového dopplera na jedné noze v horizontální poloze. Poté bude tato noha snížena v kyčli ~40 cm pod kontralaterální (tj. na zádech) kotník. Po 60sekundové stabilizační periodě budou opakována výše uvedená ultrazvuková dopplerovská měření spolu s kontinuálním měřením srdeční frekvence a krevního tlaku. Noha bude v závislé poloze po dobu 5 minut. Poté bude spuštěná noha vrácena do vodorovné polohy.

Na endotelu závislá průtokem zprostředkovaná dilatace brachiálních a povrchových femorálních artérií bude měřena pomocí Dopplerova ultrazvukového přístroje s vysokým rozlišením. Na pravé předloktí nebo pravé stehno subjektu bude umístěna BP manžeta. Tepny budou skenovány podélně po dobu 1 minuty a bude měřen enddiastolický průměr a rychlost krve. Poté bude manžeta na krevní tlak nafouknuta na tlak 250 mmHg po dobu 5 minut a poté bude rychle vypuštěna. Snímky budou zaznamenávány po dobu 1,5 minuty před vypuštěním manžety a nepřetržitě po dobu 3 minut po vypuštění manžety.

Na endotelu nezávislá dilatace brachiální tepny bude měřena pomocí dopplerovského ultrazvukového přístroje s vysokým rozlišením. Brachiální tepna bude skenována podélně během 1 minuty základního období a po dobu 10 minut po sublingválním podání nitroglycerinu (400 μg odměřený sprej).

Kožní mikrovaskulární funkce bude hodnocena na paži a/nebo noze pomocí techniky mikrodialýzy. Tento přístup umožňuje hodnocení mikrovaskulární funkce a modulaci této odpovědi oxidem dusnatým a kvantifikaci mikrovaskulární remodelace hodnocením maximální vazodilatace. Aseptickou technikou se zavedou 2 mikrodialyzační sondy do dermální vrstvy kůže na bérci pomocí 24G jehly. Následně bude mikrodialyzačními sondami infundován Ringerův roztok nebo 0,9% fyziologický roztok (kontrola) nebo analog argininu Nco-nitro-L-arginin methylester hydrochlorid (L-NAME, 20 mM), inhibitor syntázy oxidu dusnatého. Laserový Dopplerův průtokoměr umístěný v lokálním topném zařízení bude umístěn přímo nad každou mikrodialyzační sondu a bude použit k měření bazálního kožního průtoku krve a vazodilatační odezvy na lokální zahřívání kůže (39°C). Vasodilatační reakce na tento lokální zahřívací stimul je do značné míry závislá na oxidu dusnatém. Můžeme tedy určit účinek chronické tepelné terapie na mikrovaskulární funkci závislou na oxidu dusnatém srovnáním kožní vazodilatace mezi kontrolními a L-NAME místy. Nakonec se kůže zahřeje na 43 °C a do všech sond se podá nitroprusid sodný (56 mM), aby se vyhodnotila maximální funkce mikrocirkulačního dilatátoru.

Cirkulující markery cévního poškození a vazoaktivní látky budou hodnoceny v séru a/nebo plazmě. Intravenózní katétr bude zaveden do antekubitální žíly. Odebere se přibližně 40 ml žilní krve a rozdělí se do samostatných zkumavek obsahujících vhodné konzervační látky a činidla. Zkumavky se poté odstředí, plazma nebo sérum se extrahuje a uloží se do mrazáku pro následnou analýzu. Pokud subjekty souhlasí, jejich neidentifikovaná data a vzorky krve (shromážděné z této výzkumné studie) mohou být uchovávány na dobu neurčitou a bezpečně pro budoucí výzkum kardiovaskulárního zdraví.

Tepelná terapie dolních končetin: Pacienti v intervenční skupině budou muset provádět zahřívání dolních končetin ponořením do vody až po kolena v cirkulující vodní lázni (FootSmart® Foot and Leg Bath Massager) 4krát týdně, přičemž každé sezení bude trvat 45 minut. Dodávaná vířivka nohou dokáže jemně a rovnoměrně regulovat teplotu vody na 42 °C. Pacientům bude poskytnut protokol o terapii, ve kterém jsou povinni sledovat data a časy každého terapeutického sezení. Teplota kůže z ponořené nohy i teplota vody budou zaznamenávány a zaznamenávány elektronicky prostřednictvím levného teploměru pro záznam dat na baterie (Omega NOMAD), který bude poskytnut každému subjektu. TK bude měřen před a bezprostředně po každém zahřívání a srdeční frekvence bude zaznamenána pomocí monitoru srdeční frekvence Polar. Tepelná terapie bude trvat 8 týdnů. Tento tepelný režim (např. frekvence a trvání) je navržena na základě předchozí práce s využitím regionální a celotělové tepelné terapie.

Pacienti v kontrolní skupině si ponoří nohy do termoneutrální vodní lázně (33°C) se stejnou frekvencí a dobou trvání.

Antihypertenzní léčba a hodnocení bezpečnosti: Všichni pacienti budou pokračovat v užívání chlorthalidonu (25 mg jednou denně) během 8 týdnů intervence. Pacienti budou muset denně měřit TK doma a každé dva týdny navštěvovat naši laboratoř. Bezpečnost a snášenlivost studovaného léku bude hodnocena během každé návštěvy a pacienti budou požádáni, aby znovu pokračovali ve své vlastní medikaci a poté budou vyloučeni, pokud TK ≥160/100 mmHg (z bezpečnostních důvodů). Přilnavost pacienta ke studovanému léku bude hodnocena počítáním pilulek během návštěvy ordinace každé 2 týdny a krevním testem po 8 týdnech léčby.