Terapia de calor em mulheres hipertensas mais velhas

Esperamos que, em um período de 6 anos, 500 idosas hipertensas sejam rastreadas, 200 delas sejam inscritas e 100 concluam todo o projeto.

Objetivo 1: Testar a hipótese de que a terapia de calor crônica combinada com um medicamento anti-hipertensivo é superior ao tratamento medicamentoso sozinho na redução da PA em mulheres hipertensas idosas. Atribuiremos aleatoriamente mulheres hipertensas mais velhas a um grupo de intervenção ou a um grupo de controle. Os pacientes do grupo de intervenção serão obrigados a realizar 8 semanas de terapia de calor na perna em casa por meio de imersão em água até o joelho em um banho circulado (temperatura da água 42°C, 4 vezes por semana, 45 min por sessão), enquanto os pacientes do grupo controle imergem as pernas em banho-maria termoneutro (33°C) na mesma frequência e duração. Todos os pacientes também receberão uma dose fixa de clortalidona (um diurético, 25 mg por via oral uma vez ao dia). Compararemos a PA ambulatorial de 24 horas, a taxa de controle da PA e a adesão e aceitabilidade do paciente ao tratamento entre os grupos.

Objetivo 2: Testar a hipótese de que a terapia de calor crônica melhorará a biodisponibilidade do óxido nítrico, que pode diminuir a vasoconstrição simpática e melhorar a função vascular em mulheres idosas hipertensas. Usaremos técnicas de ponta de microneurografia, ultrassom Doppler e tonometria de aplanação para avaliar o controle neural simpático e a função cardiovascular em todos os pacientes inscritos no Objetivo 1 antes e após 8 semanas de terapia de calor.

Procedimentos de estudo:

Triagem: Os participantes em potencial serão convidados ao laboratório, onde uma enfermeira da pesquisa e os investigadores farão com que o paciente leia o formulário de consentimento aprovado institucionalmente e explique o estudo. O consentimento informado será obtido antes da triagem. Depois disso, faremos um exame físico, uma revisão do histórico médico e da medicação e uma avaliação mais aprofundada dos critérios de inclusão e exclusão em possíveis pacientes.

Wash-out: Os pacientes que estão atualmente em tratamento com agentes anti-hipertensivos pararão gradualmente de tomar seus próprios medicamentos. Pelo menos uma semana após a interrupção de todos os medicamentos anti-hipertensivos, será realizada a monitorização ambulatorial da PA por 24 horas (SunTech). Pacientes com PA acordado <140/90 ou ≥180/110 mmHg serão excluídos.

Run-in: Todos os pacientes terão um run-in de 2 semanas antes do pré-teste e serão tratados com uma dose fixa de clortalidona (um diurético, 25 mg por via oral uma vez ao dia) durante esse período para evitar aumentos excessivos da PA (por razões de segurança). Este é um agente anti-hipertensivo de primeira linha comumente prescrito. Estudos anteriores mostraram que a clortalidona não reduz o estresse oxidativo, nem altera a biodisponibilidade do óxido nítrico e a função endotelial.

Monitoramento do paciente durante o run-in: Os pacientes deverão medir/registrar sua PA diariamente em casa usando um dispositivo automatizado que fornecemos (Life-Source). Os pacientes visitarão nosso laboratório semanalmente para verificação da pressão arterial, contagem de comprimidos e monitoramento da segurança e tolerabilidade do medicamento do estudo (por exemplo, baixos níveis de potássio e sódio, altos níveis de ácido úrico e cálcio, hipotensão sintomática, etc). Os pacientes serão excluídos se não tolerarem o medicamento do estudo. Além disso, os pacientes serão solicitados a retomar seus próprios medicamentos anti-hipertensivos e, posteriormente, serão excluídos do estudo se sua PA sistólica for ≥160 mmHg e/ou PA diastólica for ≥100 mmHg após 2 semanas de avaliação ou se o paciente apresenta sintomas clínicos associados a PA elevada (i.e. dor de cabeça, tontura ou náusea). Acreditamos que esta abordagem não imporá riscos excessivos aos pacientes e permitirá um melhor controle experimental. A PA ambulatorial de 24 horas será repetida imediatamente após o período inicial, e os pacientes com PA acordado <130/80 mmHg serão excluídos do estudo com base nas novas diretrizes de hipertensão.8, 9 Essa abordagem inicial foi implementado com sucesso no laboratório do PI.

Avaliações laboratoriais: O controle neural simpático e a função vascular serão avaliados imediatamente após o período inicial (consulte os testes do Dia 1 e Dia 2 abaixo para obter detalhes). Essas avaliações neurovasculares serão repetidas após 8 semanas de intervenção ou tratamentos de controle dentro de 48 horas da última sessão de terapia de calor.

Dia 1: Avaliação do controle neural simpático. Essas avaliações serão realizadas no Instituto de Exercício e Medicina Ambiental. Os pacientes serão relaxados na posição supina e um cateter intravenoso será inserido na veia antecubital no braço não dominante. A PA do manguito será medida por eletroesfigmomanometria (SunTech). A PA do dedo batimento a batimento será medida por fotopletismografia (Nexfin). Os registros de PA batimento a batimento serão validados usando as medidas SunTech, pois o Nexfin é preciso para alterações de PA, mas não de valores absolutos. A frequência cardíaca será medida a partir da derivação II do eletrocardiograma. Os movimentos respiratórios serão monitorados com uma cânula nasal. A atividade do nervo simpático muscular (MSNA) será registrada a partir do nervo fibular (microneurografia). O fluxo sanguíneo cerebral (artéria cerebral média) será medido usando Doppler transcraniano. O fluxo sanguíneo femoral será obtido usando ultrassom duplex.

Pelo menos 30 minutos após a instrumentação, amostras de sangue serão coletadas através do cateter intravenoso para medições da concentração plasmática de catecolaminas, atividade plasmática da renina, aldosterona, vasopressina, eletrólitos, hemoglobina e hematócrito. O débito cardíaco será medido de forma intermitente usando a técnica de reinalação de acetileno. A função ventricular esquerda será avaliada por ecocardiografia.

Pelo menos 10 minutos após a obtenção de um sinal nervoso aceitável, os dados da linha de base serão coletados durante a respiração espontânea e a respiração controlada (0,2 Hz, 12 respirações por minuto) por 10 minutos cada. Em seguida, será realizada manobra de Valsalva a 40 mmHg de pressão expirada para avaliação da função barorreflexa e o período de esforço terá duração de 20 segundos. Em seguida, será realizado um teste pressor de frio para avaliar a integridade dos processos vasomotores centrais e suas vias eferentes. As medições de linha de base serão feitas por 5 min e, em seguida, a mão dominante do paciente será colocada em um banho de água gelada (50% de gelo e 50% de água, ~4°C) até o pulso por 2 min. Após um período de recuperação suficiente (ou seja, ≥15 min), os pacientes realizarão preensão manual estática usando a mão dominante a 40% da contração voluntária máxima até a fadiga, seguido por 2 min de oclusão circulatória pós-exercício com um manguito de braço inflado a 250 mmHg. O teste de preensão manual avaliará a reatividade cardiovascular ao exercício isométrico e a oclusão circulatória pós-exercício fornece um meio de isolar a ativação do metaborreflexo do músculo esquelético independente da ativação do mecanorreflexo e do comando central. Após outro período de recuperação suficiente (ou seja, ≥15 min), medições basais serão feitas por 10 min, uma inclinação vertical graduada (30⁰ por 5 min e 60⁰ por 20 min ou até pré-síncope) será realizada para avaliar o controle autonômico circulatório durante o estresse ortostático. A PA, frequência cardíaca, respiração, ANSM e fluxo sanguíneo cerebral serão continuamente registrados, enquanto o débito cardíaco, o diâmetro da artéria femoral e a velocidade do sangue serão medidos no final da inclinação de 30° e a cada 5 minutos durante a inclinação de 60°. A amostra de sangue será coletada após 5 e 20 min de inclinação de 60⁰. Em seguida, o paciente será devolvido à posição supina para recuperação e os eletrodos microneurográficos serão removidos.

Após um período de recuperação suficiente (ou seja, ≥30 min), o volume de sangue será medido usando um método modificado de reinalação de monóxido de carbono na posição sentada.

Dia 2: Avaliação da função vascular. Essas avaliações serão realizadas no Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Norte do Texas. A tonometria arterial com eletrocardiograma simultâneo será obtida das artérias radial, femoral e carótida usando uma sonda do tamanho de um lápis (SphygmoCor)) sobre a pulsação máxima da artéria. As distâncias de trânsito serão medidas por medições da superfície corporal desde a fossa supraesternal até cada local de registro de pulso. Os dados de tonometria obtidos serão usados ​​para avaliar a velocidade da onda de pulso e a pressão ou índice de aumento. A pressão arterial braquial será medida por eletrofigmomanometria (SunTech). Serão medidos o diâmetro, a forma de onda do pulso e a espessura médio-intimal da artéria carótida comum direita (ultrassom Doppler). O índice de rigidez da artéria carótida comum será calculado a partir das alterações pulsáteis do diâmetro arterial e da pressão arterial sistêmica da artéria carótida.

A resposta venoarteriolar será avaliada durante a dependência da perna na posição supina. Resumidamente, a medição do diâmetro e da velocidade da artéria femoral será feita usando ultrassom Doppler em uma perna na posição horizontal. Então, essa perna será abaixada no quadril ~ 40 cm abaixo do tornozelo contralateral (ou seja, supino). Após um período de estabilização de 60 segundos, as medições Doppler de ultrassom mencionadas acima serão repetidas, juntamente com medições contínuas de frequência cardíaca e pressão arterial. A perna ficará na posição dependente por 5 minutos. Depois disso, a perna abaixada retornará à horizontal.

A dilatação mediada por fluxo dependente do endotélio das artérias braquial e femoral superficial será medida usando a máquina de ultra-som Doppler de alta resolução. Um manguito de BP será colocado no antebraço direito ou na coxa direita do indivíduo. As artérias serão escaneadas longitudinalmente por 1 minuto, e o diâmetro diastólico final e a velocidade do sangue serão medidos. Depois disso, o manguito de pressão arterial será inflado a uma pressão de 250 mmHg por 5 min e será esvaziado rapidamente. As imagens serão gravadas por 1,5 minutos antes da deflação do manguito e continuamente por 3 minutos após a desinsuflação do manguito.

A dilatação independente do endotélio da artéria braquial será medida usando um aparelho de ultrassom Doppler de alta resolução. A artéria braquial será escaneada longitudinalmente durante o período basal de 1 minuto e por 10 minutos após a administração sublingual de nitroglicerina (400 μg spray dosimetrado).

A função microvascular cutânea será avaliada no braço e/ou perna usando a técnica de microdiálise. Essa abordagem permite a avaliação da função microvascular e a modulação dessa resposta pelo óxido nítrico e a quantificação do remodelamento microvascular por meio da avaliação da vasodilatação máxima. Usando técnica asséptica, 2 sondas de microdiálise serão inseridas na camada dérmica da pele na parte inferior da perna usando uma agulha de 24 G. Posteriormente, solução de Ringer ou soro fisiológico 0,9% (controle) ou o análogo de arginina Nω-nitro-L-arginina metil éster cloridrato (L-NAME, 20 mM), um inibidor da sintase do óxido nítrico será infundido através das sondas de microdiálise. Um medidor de fluxo laser Doppler alojado em um dispositivo de aquecimento local será colocado diretamente sobre cada sonda de microdiálise e será usado para medir o fluxo sanguíneo cutâneo basal e a resposta vasodilatadora ao aquecimento local da pele (39°C). A resposta vasodilatadora a esse estímulo de aquecimento local é amplamente dependente do óxido nítrico. Assim, podemos determinar o efeito da terapia de calor crônica na função microvascular dependente de óxido nítrico comparando a vasodilatação cutânea entre os locais controle e L-NAME. Finalmente, a pele será aquecida a 43°C e nitroprussiato de sódio (56 mM) será infundido em todas as sondas para avaliar a função dilatadora máxima da microcirculação.

Marcadores circulantes de lesão vascular e substâncias vasoativas serão avaliados em soro e/ou plasma. Um cateter intravenoso será inserido em uma veia antecubital. Aproximadamente 40 ml de sangue venoso serão colhidos e distribuídos em tubos separados contendo conservantes e reagentes apropriados. Os tubos serão então centrifugados, o plasma ou soro extraído e armazenado em um freezer para posterior análise. Se os participantes concordarem, seus dados não identificados e amostras de sangue (coletadas deste estudo de pesquisa) podem ser mantidos indefinidamente e com segurança para futuras pesquisas sobre saúde cardiovascular.

Terapia de calor na perna: Os pacientes do grupo de intervenção serão obrigados a realizar o aquecimento da perna por meio de imersão em água até o joelho em um banho de água com circulação (FootSmart® Foot and Leg Bath Massager) 4 vezes por semana, com cada sessão durando 45 min. O spa para pernas fornecido pode controlar de forma precisa e uniforme a temperatura da água a 42°C. Os pacientes receberão um registro de terapia no qual deverão registrar as datas e horários de cada sessão de terapia. A temperatura da pele de uma perna imersa, bem como a temperatura da água, serão registradas e registradas eletronicamente por meio de um termômetro de registro de dados operado por bateria de baixo custo (Omega NOMAD) que será fornecido a cada indivíduo. A PA será medida antes e imediatamente após cada sessão de aquecimento, e a frequência cardíaca será registrada usando um monitor de frequência cardíaca Polar. A terapia de calor durará 8 semanas. Este regime de calor (p. frequência e duração) é proposto com base em trabalhos anteriores utilizando terapia de calor regional e de corpo inteiro.

Os pacientes do grupo controle imergem as pernas em banho-maria termoneutro (33°C) na mesma frequência e duração.

Tratamento medicamentoso anti-hipertensivo e avaliação de segurança: Todos os pacientes continuarão a tomar clortalidona (25 mg uma vez ao dia) durante 8 semanas de intervenção. Os pacientes deverão medir a pressão arterial diariamente em casa e visitar nosso laboratório a cada duas semanas. A segurança e a tolerabilidade do medicamento do estudo serão avaliadas durante cada visita e os pacientes serão solicitados a retomar seu(s) próprio(s) medicamento(s) e, posteriormente, serão excluídos se a PA for ≥160/100 mmHg (por motivos de segurança). A adesão do paciente ao medicamento do estudo será avaliada por contagem de comprimidos durante a visita ao consultório a cada 2 semanas e exame de sangue após 8 semanas de tratamento.