Terapia ciepłem u starszych kobiet z nadciśnieniem

Spodziewamy się, że w ciągu 6 lat przebadanych zostanie 500 starszych kobiet z nadciśnieniem tętniczym, 200 z nich zostanie włączonych do badania, a 100 zakończy cały projekt.

Cel 1: Sprawdzenie hipotezy, że przewlekła terapia ciepłem połączona z lekiem hipotensyjnym jest skuteczniejsza niż samo leczenie farmakologiczne w obniżaniu BP u starszych kobiet z nadciśnieniem tętniczym. Losowo przydzielimy starsze kobiety z nadciśnieniem do grupy interwencyjnej lub grupy kontrolnej. Pacjenci z grupy interwencyjnej będą zobowiązani do przeprowadzenia 8-tygodniowej domowej terapii ciepłem kończyn dolnych poprzez zanurzenie w wodzie po kolana w wannie z cyrkulacją (temperatura wody 42°C, 4 razy w tygodniu, 45 min na sesję), natomiast pacjenci z grupy kontrolnej będą zanurzać nogi w termoneutralnej kąpieli wodnej (33°C) z tą samą częstotliwością i czasem trwania. Wszyscy pacjenci otrzymają również ustaloną dawkę chlortalidonu (lek moczopędny, 25 mg doustnie raz na dobę). Porównamy 24-godzinne ambulatoryjne BP, wskaźnik kontroli BP oraz przestrzeganie przez pacjentów i akceptację leczenia między grupami.

Cel 2: Sprawdzenie hipotezy, że przewlekła terapia cieplna poprawi biodostępność tlenku azotu, co może zmniejszyć współczulny skurcz naczyń i poprawić czynność naczyń u starszych kobiet z nadciśnieniem. Wykorzystamy najnowocześniejsze techniki mikroneurografii, ultrasonografii dopplerowskiej i tonometrii aplanacyjnej do oceny współczulnej kontroli nerwowej i funkcji sercowo-naczyniowej u wszystkich pacjentów włączonych do Celu 1 przed i po 8 tygodniach terapii ciepłem.

Procedury badania:

Badanie przesiewowe: Potencjalni uczestnicy zostaną zaproszeni do laboratorium, gdzie pielęgniarka badawcza i badacze poproszą pacjenta o przeczytanie zatwierdzonego przez instytucję formularza zgody i wyjaśnią przebieg badania. Świadoma zgoda zostanie uzyskana przed badaniem przesiewowym. Następnie przeprowadzimy badanie fizykalne, przegląd historii medycznej i przyjmowanych leków oraz dalszą ocenę kryteriów włączenia i wyłączenia u potencjalnych pacjentów.

Wypłukiwanie: Pacjenci, którzy są obecnie leczeni lekami przeciwnadciśnieniowymi, stopniowo przestaną przyjmować własne leki. Co najmniej tydzień po odstawieniu wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych zostanie przeprowadzone 24-godzinne ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (SunTech). Pacjenci z BP w stanie czuwania <140/90 lub ≥180/110 mmHg zostaną wykluczeni.

Wstępne badanie: Wszyscy pacjenci będą mieli 2-tygodniowe wstępne badanie przed badaniem i będą leczeni ustaloną dawką chlortalidonu (lek moczopędny, 25 mg doustnie raz dziennie) w tym okresie, aby uniknąć nadmiernego wzrostu BP (z powodów bezpieczeństwa). Jest to powszechnie przepisywany lek przeciwnadciśnieniowy pierwszego rzutu. Wcześniejsze badania wykazały, że chlortalidon nie zmniejsza stresu oksydacyjnego ani nie zmienia biodostępności tlenku azotu i funkcji śródbłonka.

Monitorowanie pacjenta podczas fazy wstępnej: Pacjenci będą musieli codziennie mierzyć/rejestrować swoje ciśnienie krwi w domu za pomocą dostarczonego przez nas zautomatyzowanego urządzenia (Life-Source). Pacjenci będą odwiedzać nasze laboratorium co tydzień w celu kontroli BP, liczenia tabletek oraz monitorowania bezpieczeństwa i tolerancji badanego leku (np. małe stężenie potasu i sodu, duże stężenie kwasu moczowego i wapnia, objawowe niedociśnienie itp.). Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli nie będą tolerować badanego leku. Ponadto pacjenci zostaną poproszeni o wznowienie przyjmowania własnych leków przeciwnadciśnieniowych, a następnie zostaną wykluczeni z badania, jeśli ich skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze wynosi ≥100 mmHg po 2 tygodniach okresu wstępnego lub jeśli pacjent ma objawy kliniczne związane z podwyższonym BP (tj. ból głowy, zawroty głowy lub nudności). Wierzymy, że takie podejście nie spowoduje nadmiernego ryzyka dla pacjentów i pozwoli na lepszą kontrolę eksperymentu. Dwudziestoczterogodzinne ambulatoryjne BP zostanie powtórzone natychmiast po okresie wstępnym, a pacjenci z BP w stanie czuwania <130/80 mmHg zostaną wykluczeni z badania w oparciu o nowe wytyczne dotyczące nadciśnienia.8,9 To wstępne podejście ma zostały pomyślnie wdrożone w laboratorium PI.

Oceny laboratoryjne: Bezpośrednio po okresie wstępnym zostaną ocenione układ współczulny układu nerwowego i funkcje naczyniowe (szczegółowe informacje znajdują się poniżej w badaniu dnia 1. i dnia 2.). Te oceny nerwowo-naczyniowe zostaną powtórzone po 8 tygodniach leczenia interwencyjnego lub kontrolnego w ciągu 48 godzin od ostatniej sesji terapii ciepłem.

Dzień 1: Ocena współczulnej kontroli nerwowej. Oceny te będą miały miejsce w Instytucie Medycyny Wysiłkowej i Środowiskowej. Pacjenci zostaną zrelaksowani w pozycji leżącej, a cewnik dożylny zostanie wprowadzony do żyły przedłokciowej na ramieniu niedominującym. BP mankietu będzie mierzone za pomocą elektrosfigmomanometrii (SunTech). BP palca po uderzeniu będzie mierzone za pomocą fotopletyzmografii (Nexfin). Zapisy BP uderzenie po uderzeniu zostaną zweryfikowane przy użyciu pomiarów SunTech, ponieważ Nexfin jest dokładny dla zmian BP, ale nie dla wartości bezwzględnych. Tętno będzie mierzone z odprowadzenia II elektrokardiogramu. Ruchy oddechowe będą monitorowane za pomocą kaniuli nosowej. Aktywność nerwu współczulnego mięśnia (MSNA) będzie rejestrowana z nerwu strzałkowego (mikroneurografia). Przepływ krwi w mózgu (tętnica środkowa mózgu) będzie mierzony za pomocą przezczaszkowego dopplera. Przepływ krwi w kości udowej zostanie uzyskany za pomocą ultrasonografii dupleksowej.

Co najmniej 30 minut po oprzyrządowaniu przez cewnik dożylny zostaną pobrane próbki krwi w celu pomiaru stężenia katecholamin w osoczu, aktywności reninowej osocza, aldosteronu, wazopresyny, elektrolitów, hemoglobiny i hematokrytu. Rzut serca będzie mierzony w sposób przerywany przy użyciu techniki ponownego oddychania acetylenem. Czynność lewej komory zostanie oceniona za pomocą echokardiografii.

Co najmniej 10 minut po uzyskaniu akceptowalnego sygnału nerwowego, podczas oddychania spontanicznego i oddechu kontrolowanego (0,2 Hz, 12 oddechów na minutę) przez 10 minut będą zbierane dane wyjściowe. Następnie zostanie wykonany manewr Valsalvy przy ciśnieniu wydechowym 40 mmHg w celu oceny funkcji odruchu z baroreceptorów, a okres wysiłku będzie trwał 20 sekund. Następnie zostanie przeprowadzony test zimnego ciśnienia w celu oceny integralności ośrodkowych procesów naczynioruchowych i ich dróg eferentnych. Pomiary podstawowe będą wykonywane przez 5 minut, a następnie dominująca ręka pacjenta zostanie umieszczona w lodowatej kąpieli wodnej (50% lodu i 50% wody, ~4°C) aż do nadgarstka na 2 minuty. Po wystarczającym okresie rekonwalescencji (tj. ≥15 min), następnie pacjenci wykonują statyczny uchwyt ręką dominującą przy 40% maksymalnego dobrowolnego skurczu aż do zmęczenia, po czym następuje 2 min powysiłkowej okluzji krążenia z mankietem na ramieniu napompowanym do 250 mmHg. Test uścisku ręki oceni reaktywność układu sercowo-naczyniowego na ćwiczenia izometryczne, a okluzja krążenia po wysiłku zapewnia środki do izolowania aktywacji metaborefleksu mięśni szkieletowych niezależnie od aktywacji mechanorefleksu i centralnego polecenia. Po kolejnym wystarczającym okresie rekonwalescencji (tj. ≥15 min), pomiary wyjściowe będą wykonywane przez 10 min, wykonywane będzie stopniowane odchylenie do pionu (30⁰ przez 5 min i 60⁰ przez 20 min lub do wystąpienia stanu przedomdleniowego) w celu oceny autonomicznej kontroli krążenia podczas stresu ortostatycznego. BP, częstość akcji serca, oddech, MSNA i przepływ krwi w mózgu będą rejestrowane w sposób ciągły, podczas gdy pojemność minutowa serca, średnica tętnicy udowej i prędkość krwi będą mierzone pod koniec przechylania o 30° i co 5 minut podczas przechylania o 60°. Próbka krwi zostanie pobrana po 5 i 20 minutach przechylania pod kątem 60⁰. Następnie pacjent zostanie ponownie ułożony w pozycji leżącej w celu wyzdrowienia, a elektrody mikroneurograficzne zostaną usunięte.

Po wystarczającym okresie rekonwalescencji (tj. ≥30 min), objętość krwi będzie mierzona zmodyfikowaną metodą ponownego wdychania tlenku węgla w pozycji siedzącej.

Dzień 2: Ocena czynności naczyń. Oceny te będą miały miejsce w Centrum Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Północnego Teksasu. Tonometria tętnicza z równoczesnym elektrokardiogramem zostanie uzyskana z tętnic promieniowych, udowych i szyjnych za pomocą sondy wielkości ołówka (SphygmoCor)) przy maksymalnym pulsowaniu tętnicy. Odległości tranzytowe będą mierzone za pomocą pomiarów powierzchni ciała od nacięcia nadmostkowego do każdego miejsca pomiaru tętna. Uzyskane dane tonometryczne zostaną wykorzystane do oceny prędkości fali tętna oraz ciśnienia lub wskaźnika augmentacji. Ciśnienie krwi na ramieniu zostanie zmierzone za pomocą elektrofigmomanometrii (SunTech). Zostanie zmierzona średnica, kształt fali tętna i grubość błony wewnętrznej i środkowej prawej tętnicy szyjnej wspólnej (USG Doppler). Wskaźnik sztywności tętnicy szyjnej wspólnej zostanie obliczony na podstawie pulsacyjnych zmian średnicy tętnicy i systemowego ciśnienia krwi w tętnicy szyjnej.

Odpowiedź żylno-tętnicza będzie oceniana podczas unieruchamiania nóg w pozycji leżącej. W skrócie pomiar średnicy i prędkości tętnicy udowej zostanie wykonany za pomocą ultradźwiękowego Dopplera na jednej nodze w pozycji poziomej. Następnie ta noga zostanie opuszczona w biodrze ~ 40 cm poniżej przeciwległej (tj. leżącej na wznak) kostki. Po 60-sekundowym okresie stabilizacji zostaną powtórzone wspomniane powyżej pomiary ultrasonograficzne Dopplera oraz ciągłe pomiary tętna i ciśnienia krwi. Noga będzie w pozycji zależnej przez 5 minut. Następnie opuszczona noga powróci do pozycji poziomej.

Zależne od śródbłonka poszerzenie tętnic udowych powierzchownych i ramiennych, zależne od śródbłonka, będzie mierzone za pomocą ultrasonografu dopplerowskiego o wysokiej rozdzielczości. Mankiet BP zostanie umieszczony na prawym przedramieniu lub prawym udzie pacjenta. Tętnice będą skanowane wzdłużnie przez 1 minutę i mierzona będzie średnica końcoworozkurczowa i prędkość krwi. Następnie mankiet do pomiaru ciśnienia krwi zostanie napompowany do ciśnienia 250 mmHg przez 5 minut, a następnie zostanie szybko opróżniony. Obrazy będą rejestrowane przez 1,5 minuty przed opróżnieniem mankietu iw sposób ciągły przez 3 minuty po opróżnieniu mankietu.

Niezależne od śródbłonka poszerzenie tętnicy ramiennej będzie mierzone za pomocą ultrasonografu dopplerowskiego o wysokiej rozdzielczości. Tętnica ramienna będzie skanowana wzdłużnie podczas 1-minutowego okresu odniesienia i przez 10 minut po podjęzykowym podaniu nitrogliceryny (400 μg odmierzonej aerozolu).

Funkcja mikrokrążenia skórnego zostanie oceniona w ramieniu i/lub nodze przy użyciu techniki mikrodializy. Takie podejście pozwala na ocenę funkcji mikrokrążenia i modulację tej odpowiedzi przez tlenek azotu oraz ilościową ocenę przebudowy mikrokrążenia poprzez ocenę maksymalnego rozszerzenia naczyń. Stosując technikę aseptyczną, 2 sondy do mikrodializy zostaną wprowadzone w warstwę skórną podudzia za pomocą igły 24 G. Następnie przez sondy do mikrodializy zostanie podany roztwór Ringera lub 0,9% roztwór soli fizjologicznej (kontrola) lub analog argininy, chlorowodorek estru metylowego Nω-nitro-L-argininy (L-NAME, 20 mM), inhibitor syntazy tlenku azotu. Laserowy przepływomierz dopplerowski umieszczony w lokalnym urządzeniu grzewczym zostanie umieszczony bezpośrednio nad każdą sondą do mikrodializy i będzie używany do pomiaru podstawowego przepływu krwi w skórze oraz odpowiedzi rozszerzającej naczynia krwionośne na miejscowe ogrzanie skóry (39°C). Reakcja rozszerzająca naczynia krwionośne na ten miejscowy bodziec cieplny jest w dużej mierze zależna od tlenku azotu. W ten sposób możemy określić wpływ przewlekłej terapii cieplnej na funkcję mikrokrążenia zależną od tlenku azotu, porównując rozszerzenie naczyń skórnych między miejscami kontrolnymi i L-NAME. Na koniec skóra zostanie podgrzana do 43°C i do wszystkich sond zostanie podany nitroprusydek sodu (56 mM) w celu oceny maksymalnej funkcji rozszerzacza mikrokrążenia.

Krążące markery uszkodzenia naczyń i substancje wazoaktywne zostaną ocenione w surowicy i/lub osoczu. Cewnik dożylny zostanie wprowadzony do żyły łokciowej. Około 40 ml krwi żylnej zostanie pobrane i rozprowadzone do oddzielnych probówek zawierających odpowiednie środki konserwujące i odczynniki. Probówki zostaną następnie odwirowane, osocze lub surowica ekstrahowane i przechowywane w zamrażarce do późniejszej analizy. Jeśli uczestnicy wyrażą na to zgodę, ich pozbawione elementów umożliwiających identyfikację dane i próbki krwi (zebrane z tego badania) mogą być przechowywane przez czas nieokreślony i bezpiecznie do przyszłych badań nad zdrowiem układu krążenia.

Terapia ciepłem dolnej części nogi: Pacjenci z grupy interwencyjnej będą musieli wykonać ogrzewanie dolnej części nogi poprzez zanurzenie w wodzie do kolan w cyrkulacyjnej łaźni wodnej (masażer do stóp i nóg FootSmart®) 4 razy w tygodniu, a każda sesja trwa 45 minut. Dostarczone spa do nóg może dokładnie i równomiernie kontrolować temperaturę wody na poziomie 42°C. Pacjenci otrzymają dzienniczek terapii, w którym są zobowiązani do odnotowywania dat i godzin każdej sesji terapeutycznej. Temperatura skóry z zanurzonej nogi oraz temperatura wody będą rejestrowane i rejestrowane elektronicznie za pomocą niedrogiego, zasilanego bateryjnie termometru rejestrującego dane (Omega NOMAD), który zostanie dostarczony każdemu uczestnikowi. BP będzie mierzone przed i bezpośrednio po każdej sesji rozgrzewającej, a tętno będzie rejestrowane za pomocą czujnika tętna Polar. Terapia ciepłem potrwa 8 tygodni. Ten tryb ogrzewania (np. częstotliwość i czas trwania) proponuje się na podstawie wcześniejszej pracy z wykorzystaniem regionalnej i ogólnoustrojowej terapii cieplnej.

Pacjenci z grupy kontrolnej będą zanurzać nogi w termoneutralnej łaźni wodnej (33°C) z tą samą częstotliwością i czasem trwania.

Leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi i ocena bezpieczeństwa: Wszyscy pacjenci będą nadal przyjmować chlortalidon (25 mg raz na dobę) przez 8 tygodni interwencji. Pacjenci będą musieli codziennie mierzyć BP w domu i odwiedzać nasze laboratorium co dwa tygodnie. Bezpieczeństwo i tolerancja badanego leku będą oceniane podczas każdej wizyty, a pacjenci będą proszeni o wznowienie przyjmowania własnych leków, a następnie zostaną wykluczeni, jeśli BP ≥160/100 mmHg (ze względów bezpieczeństwa). Stosowanie się pacjentów do badanego leku będzie oceniane przez liczenie tabletek podczas wizyty w gabinecie co 2 tygodnie i badanie krwi po 8 tygodniach leczenia.