高齢の高血圧女性における温熱療法

6 年間で 500 人の高齢の高血圧女性がスクリーニングされ、そのうち 200 人が登録され、100 人がプロジェクト全体を完了すると予想されます。

目的 1: 降圧薬と組み合わせた慢性的な温熱療法が、高齢の高血圧女性の血圧を下げる点で、薬物療法単独よりも優れているという仮説を検証すること。 年配の高血圧女性を無作為に介入群または対照群に割り当てます。 介入群の患者は、循環浴 (水温 42°C、週 4 回、セッションあたり 45 分) で膝まで水に浸すことにより、8 週間の在宅下肢温熱療法を行う必要があります。対照群の患者は、同じ頻度と時間で中性水浴 (33°C) に脚を浸します。 すべての患者は固定用量のクロルタリドン（利尿剤、経口で 1 日 1 回 25 mg）も投与されます。 24 時間外来血圧、BP コントロール率、患者のアドヒアランスと受容性をグループ間で比較します。

目的 2: 慢性的な温熱療法が交感神経血管収縮を減少させ、高齢の高血圧女性の血管機能を改善する一酸化窒素のバイオアベイラビリティを改善するという仮説を検証すること。 マイクロニューログラフィー、ドップラー超音波、圧平眼圧計の最先端技術を使用して、8週間の温熱療法の前後に、Aim 1に登録されたすべての患者の交感神経制御と心血管機能を評価します。

研究手順:

スクリーニング: 潜在的な参加者は研究室に招待され、そこで研究看護師と研究者が患者に施設で承認された同意書を読んでもらい、研究について説明します。 インフォームド コンセントは、スクリーニングの前に得られます。 その後、身体検査、病歴と投薬のレビュー、および潜在的な患者の包含および除外基準のさらなる評価を行います。

ウォッシュアウト：現在降圧薬で治療されている患者は、徐々に自分の薬の服用をやめます. すべての降圧薬が中止されてから少なくとも 1 週間後、24 時間の外来血圧モニタリング (SunTech) が実行されます。 覚醒時血圧が140/90未満または180/110 mmHg以上の患者は除外されます。

慣らし：すべての患者は、事前検査の前に2週間の慣らしを行い、この期間中、BPの過度の上昇を避けるために、固定用量のクロルタリドン（利尿剤、1日1回25mgを経口投与）で治療されます。 （安全上の理由から）。 これは、一般的に処方される第一選択の降圧剤です。 以前の研究では、クロルタリドンは酸化ストレスを軽減せず、一酸化窒素のバイオアベイラビリティと内皮機能を変化させないことが示されました。

慣らし運転中の患者のモニタリング: 患者は、当社が提供する自動化されたデバイス (Life-Source) を使用して、自宅で毎日血圧を測定/記録する必要があります。 患者は、血圧チェック、ピルカウント、および治験薬の安全性と忍容性の監視のために、毎週私たちの研究室を訪れます（例： カリウムとナトリウムの低レベル、尿酸とカルシウムの高レベル、症候性低血圧など）。 治験薬に耐えられない患者は除外されます。 さらに、患者は自分の降圧薬を再開するように求められ、その後、2週間の慣らし運転後に収縮期血圧が160 mmHg以上および/または拡張期血圧が100 mmHg以上の場合、研究から除外されます。患者は、血圧の上昇に関連する臨床症状を持っています（つまり、 頭痛、めまい、または吐き気）。 このアプローチは、患者に過度のリスクを課すことはなく、より良い実験的制御が可能になると考えています. 慣らし期間の直後に 24 時間の外来血圧が繰り返され、覚醒時の血圧が 130/80 mmHg 未満の患者は、新しい高血圧ガイドラインに基づいて研究から除外されます。 PI の実験室で正常に実装されました。

研究室の評価: 交感神経制御と血管機能は、慣らし期間の直後に評価されます (詳細については、以下の 1 日目と 2 日目のテストを参照してください)。 これらの神経血管評価は、最後の熱療法セッションの 48 時間以内の介入または対照治療の 8 週間後に繰り返されます。

1 日目: 交感神経制御の評価。 これらの評価は、運動環境医学研究所で行われます。 患者は仰臥位でリラックスし、利き手ではない腕の肘前静脈に静脈カテーテルを挿入します。 腕カフ血圧は、電気血圧計（SunTech）によって測定されます。 拍ごとの指の血圧は、フォトプレチスモグラフィー (Nexfin) によって測定されます。 Nexfin は絶対値ではなく BP の変化に対して正確であるため、ビートごとの BP 記録は SunTech 測定を使用して検証されます。 心拍数は、心電図の誘導 II から測定されます。 呼吸運動は、鼻カニューレで監視されます。 筋交感神経活動 (MSNA) は、腓骨神経から記録されます (マイクロニューログラフィー)。 経頭蓋ドップラーを用いて脳血流（中大脳動脈）を測定します。 デュプレックス超音波を使用して大腿血流を取得します。

計装の少なくとも 30 分後、血中カテコールアミン濃度、血漿レニン活性、アルドステロン、バソプレシン、電解質、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの測定のために、血液サンプルを静脈内カテーテルから採取します。 心拍出量は、アセチレン再呼吸法を使用して断続的に測定されます。 左心室機能は、心エコー検査によって評価されます。

許容可能な神経信号が得られてから少なくとも 10 分後に、自発呼吸と制御呼吸 (0.2 Hz、1 分間に 12 回の呼吸) をそれぞれ 10 分間行ってベースライン データを収集します。 その後、圧反射機能の評価のために40mmHgの呼気圧でのバルサルバ法が実行され、緊張期間は20秒間続きます。 次に、中枢血管運動プロセスとその遠心性経路の完全性を評価するために、寒冷昇圧試験が行われます。 ベースライン測定は 5 分間行い、次に患者の利き手を手首まで 2 分間氷水浴 (50% 氷と 50% 水、約 4°C) に入れます。 十分な回復期間の後（つまり ≥15 分)、患者は疲労するまで最大随意収縮の 40% で利き手を使用して静的なハンドグリップを実行し、続いて上腕のカフを 250 mmHg に膨らませて運動後の循環閉塞を 2 分間行います。 ハンドグリップ テストは、等尺性運動に対する心臓血管の反応性を評価し、運動後の循環閉塞は、機械反射の活性化とは無関係に骨格筋の代謝反射の活性化と中央コマンドを分離する手段を提供します。 別の十分な回復期間の後 (つまり、 15分以上）、起立性ストレス時の自律循環制御を評価するために、ベースライン測定が10分間行われ、段階的な直立傾斜（5分間は30度、20分間は60度、または失神前まで）が実行されます。 BP、心拍数、呼吸、MSNA、および脳血流が継続的に記録され、心拍出量、大腿動脈の直径、および血流速度が 30° 傾斜の終了時および 60° 傾斜中の 5 分ごとに測定されます。 血液サンプルは、60°傾斜の 5 分および 20 分後に採取されます。 その後、患者は回復のために仰臥位に戻され、マイクロニューログラフィ電極が取り外されます。

十分な回復期間の後（つまり ≥30 分)、座位で修正一酸化炭素再呼吸法を使用して血液量を測定します。

2 日目: 血管機能の評価。 これらの評価は、ノース テキサス大学健康科学センターで行われます。 鉛筆サイズのプローブ（ＳｐｈｙｇｍｏＣｏｒ）を使用して、橈骨動脈、大腿動脈、および頸動脈から、動脈の最大脈動にわたって同時心電図による動脈圧測定を行う。 通過距離は、胸骨上のノッチから各パルス記録部位までの体表面測定によって測定されます。 得られた眼圧測定データを使用して、脈波伝播速度および増強圧力または指数を評価します。 上腕血圧は、電気血圧計（SunTech）を使用して測定されます。 右総頸動脈の直径、脈波波形、内膜-中膜の厚さを測定します（超音波ドップラー）。 総頸動脈硬化指数は、動脈径の拍動変化と頸動脈の全身血圧から計算されます。

静脈細動脈の反応は、仰臥位での脚依存中に評価されます。 簡単に言えば、大腿動脈の直径と速度の測定は、水平位置にある間に片足で超音波ドップラーを使用して行われます。 次に、その脚は、反対側 (仰臥位) の足首から 40 cm 以下の股関節で下げられます。 60 秒の安定化期間の後、心拍数と血圧の継続的な測定とともに、前述の超音波ドップラー測定が繰り返されます。 脚は 5 分間依存位置になります。 その後、下げた脚を水平に戻します。

上腕動脈および浅大腿動脈の内皮依存性血流媒介拡張は、高解像度ドップラー超音波装置を使用して測定されます。 被験者の右前腕または右太ももに BP カフを装着します。 動脈を縦方向に 1 分間スキャンし、拡張末期の直径と血流速度を測定します。 その後、血圧カフを 5 分間 250 mmHg の圧力まで膨張させ、その後急速に収縮させます。 画像は、カフの収縮前に 1.5 分間、カフの収縮後 3 分間連続して記録されます。

上腕動脈の内皮非依存性拡張は、高解像度ドップラー超音波装置を使用して測定されます。 上腕動脈は、1分間のベースライン期間中、およびニトログリセリンの舌下投与（400μgの計量スプレー）の10分間後に縦方向にスキャンされます。

皮膚微小血管機能は、マイクロダイアリシス法を使用して腕および/または脚で評価されます。 このアプローチは、微小血管機能の評価と一酸化窒素によるこの応答の変調、および最大血管拡張を評価することによる微小血管リモデリングの定量化を可能にします。 無菌技術を使用して、24 G の針を使用して下肢の皮膚の真皮層に 2 つのマイクロダイアリシス プローブが挿入されます。 その後、リンゲル液または 0.9% 生理食塩水 (コントロール) またはアルギニン アナログ Nω-ニトロ-L-アルギニン メチル エステル塩酸塩 (L-NAME、20 mM)、一酸化窒素合成酵素の阻害剤は、マイクロダイアリシス プローブを介して注入されます。 局所加熱装置内に収容されたレーザードップラー流量計は、各マイクロダイアリシスプローブの上に直接配置され、皮膚の局所加熱（39°C）に対する基底皮膚血流と血管拡張反応を測定するために使用されます。 この局所加熱刺激に対する血管拡張反応は、主に一酸化窒素に依存しています。 したがって、コントロールと L-NAME サイト間の皮膚血管拡張を比較することにより、一酸化窒素依存性微小血管機能に対する慢性温熱療法の効果を判断できます。 最後に、皮膚を 43°C に加熱し、ニトロプルシド ナトリウム (56 mM) をすべてのプローブに注入して、最大の微小循環拡張機能を評価します。

血管損傷および血管作動性物質の循環マーカーは、血清および/または血漿で評価されます。 静脈カテーテルが肘前静脈に挿入されます。 約40mlの静脈血を採取し、適切な防腐剤と試薬を含む別々のチューブに分配します。 次に、チューブを遠心分離し、血漿または血清を抽出して、その後の分析のために冷凍庫に保存します。 被験者が同意した場合、匿名化されたデータと血液サンプル (この調査研究から収集されたもの) は、心臓血管の健康に関する将来の研究のために無期限かつ安全に保管される可能性があります。

下肢の温熱療法: 介入群の患者は、循環水浴 (FootSmart® Foot and Leg Bath Massager) で膝まで水に浸すことにより、下肢の加熱を週 4 回、各セッションで 45 分間行う必要があります。 備え付けのレッグスパは、42℃の湯温をきめ細かく均一にコントロール。 患者には、各治療セッションの日時を追跡する必要がある治療ログが提供されます。 浸漬された脚の皮膚温度と水温が記録され、各被験者に提供される低コストの電池式データ記録温度計 (Omega NOMAD) を介して電子的に記録されます。 各加熱セッションの前と直後に BP を測定し、Polar 心拍数モニターを使用して心拍数を記録します。 温熱療法は8週間続きます。 この温熱養生法（例： 頻度と期間）は、局所および全身の温熱療法を利用した以前の研究に基づいて提案されています。

対照群の患者は、同じ頻度と時間で中性水浴 (33°C) に足を浸します。

降圧薬治療と安全性評価: すべての患者は、介入の 8 週間の間、クロルタリドン (1 日 1 回 25 mg) を服用し続けます。 患者は自宅で毎日血圧を測定し、2 週間ごとに研究室を訪れる必要があります。 治験薬の安全性と忍容性は、各訪問中に評価され、患者は自分の薬を再開するように求められ、その後、血圧が160/100 mmHg以上の場合は除外されます（安全上の理由から）。 治験薬への患者のアドヒアランスは、2週間ごとのオフィス訪問中のピルカウントと、8週間の治療後の血液検査によって評価されます。