Terapia del calore nelle donne ipertese anziane

Prevediamo che in un periodo di 6 anni verranno sottoposte a screening 500 donne ipertese anziane, 200 di loro verranno arruolate e 100 completeranno l'intero progetto.

Obiettivo 1: verificare l'ipotesi che la terapia termica cronica combinata con un farmaco antipertensivo sia superiore al trattamento farmacologico da solo nell'abbassamento della pressione arteriosa nelle donne anziane ipertese. Assegneremo casualmente donne ipertese anziane a un gruppo di intervento oa un gruppo di controllo. Ai pazienti del gruppo di intervento sarà richiesto di eseguire 8 settimane di terapia del calore della parte inferiore della gamba domiciliare tramite immersione in acqua fino al ginocchio in un bagno circolatorio (temperatura dell'acqua 42 ° C, 4 volte a settimana, 45 minuti per sessione), mentre i pazienti del gruppo di controllo immergeranno le gambe in un bagno d'acqua termoneutro (33°C) con la stessa frequenza e durata. Tutti i pazienti riceveranno anche una dose fissa di clortalidone (un diuretico, 25 mg per via orale una volta al giorno). Confronteremo la PA ambulatoriale nelle 24 ore, il tasso di controllo della PA e l'aderenza e l'accettabilità del paziente al trattamento tra i gruppi.

Obiettivo 2: Testare l'ipotesi che la terapia termica cronica migliorerà la biodisponibilità dell'ossido nitrico che può ridurre la vasocostrizione simpatica e migliorare la funzione vascolare nelle donne anziane ipertese. Utilizzeremo tecniche all'avanguardia di microneurografia, ecografia Doppler e tonometria ad applanazione per valutare il controllo nervoso simpatico e la funzione cardio-vascolare in tutti i pazienti arruolati nell'Aim 1 prima e dopo 8 settimane di terapia termica.

Procedure di studio:

Screening: i potenziali partecipanti saranno invitati nel laboratorio dove un'infermiera ricercatrice e gli investigatori chiederanno al paziente di leggere il modulo di consenso approvato dall'istituto e spiegare lo studio. Il consenso informato sarà ottenuto prima dello screening. Successivamente, eseguiremo un esame fisico, una revisione della storia medica e dei farmaci e un'ulteriore valutazione dei criteri di inclusione ed esclusione nei potenziali pazienti.

Wash-out: i pazienti che sono attualmente trattati con agenti antipertensivi smetteranno gradualmente di assumere i propri farmaci. Almeno una settimana dopo l'interruzione di tutti i farmaci antipertensivi, verrà eseguito il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa 24 ore su 24 (SunTech). Saranno esclusi i pazienti con PA da sveglio <140/90 o ≥180/110 mmHg.

Run-in: tutti i pazienti avranno un run-in di 2 settimane prima del pre-test e saranno trattati con una dose fissa di clortalidone (un diuretico, 25 mg per via orale una volta al giorno) durante questo periodo per evitare aumenti eccessivi della pressione arteriosa (per ragioni di sicurezza). Questo è un agente antipertensivo di prima linea comunemente prescritto. Precedenti studi hanno dimostrato che il clortalidone non riduce lo stress ossidativo, né altera la biodisponibilità dell'ossido nitrico e la funzione endoteliale.

Monitoraggio del paziente durante il run-in: ai pazienti sarà richiesto di misurare/registrare quotidianamente la propria pressione arteriosa a casa utilizzando un dispositivo automatico da noi fornito (Life-Source). I pazienti visiteranno il nostro laboratorio settimanalmente per un controllo della pressione arteriosa, il conteggio delle pillole e il monitoraggio della sicurezza e della tollerabilità del farmaco in studio (ad es. bassi livelli di potassio e sodio, alti livelli di acido urico e calcio, ipotensione sintomatica, ecc.). I pazienti saranno esclusi se non possono tollerare il farmaco in studio. Inoltre, ai pazienti verrà chiesto di riprendere i propri farmaci antipertensivi e successivamente saranno esclusi dallo studio se la loro pressione arteriosa sistolica è ≥160 mmHg e/o la pressione diastolica è ≥100 mmHg dopo 2 settimane di run-in o se il paziente presenta sintomi clinici associati a valori pressori elevati (es. mal di testa, vertigini o nausea). Riteniamo che questo approccio non imporrà rischi eccessivi ai pazienti e consentirà un migliore controllo sperimentale. La pressione arteriosa ambulatoriale di 24 ore verrà ripetuta immediatamente dopo il periodo di run-in e i pazienti con pressione arteriosa da sveglio <130/80 mmHg saranno esclusi dallo studio sulla base delle nuove linee guida sull'ipertensione.8,9 Questo approccio run-in ha implementato con successo nel laboratorio del PI.

Valutazioni di laboratorio: il controllo nervoso simpatico e la funzione vascolare saranno valutati immediatamente dopo il periodo di rodaggio (vedere i test del giorno 1 e del giorno 2 di seguito per i dettagli). Queste valutazioni neuro-vascolari verranno ripetute dopo 8 settimane di intervento o trattamenti di controllo entro 48 ore dall'ultima sessione di terapia termica.

Giorno 1: Valutazione del controllo neurale simpatico. Queste valutazioni si svolgeranno presso l'Istituto di Medicina dell'Esercizio e dell'Ambiente. I pazienti saranno rilassati in posizione supina e verrà inserito un catetere endovenoso nella vena antecubitale sul braccio non dominante. La pressione arteriosa al braccio sarà misurata mediante elettrosfigmomanometria (SunTech). La pressione arteriosa delle dita battito per battito sarà misurata mediante fotopletismografia (Nexfin). Le registrazioni della PA battito per battito saranno convalidate utilizzando le misure SunTech poiché Nexfin è accurato per le variazioni della PA ma non per i valori assoluti. La frequenza cardiaca sarà misurata dalla derivazione II dell'elettrocardiogramma. I movimenti respiratori saranno monitorati con una cannula nasale. L'attività del nervo simpatico muscolare (MSNA) sarà registrata dal nervo peroneo (microneurografia). Il flusso sanguigno cerebrale (arteria cerebrale media) sarà misurato mediante Doppler transcranico. Il flusso sanguigno femorale sarà ottenuto mediante ecografia duplex.

Almeno 30 minuti dopo la strumentazione, verranno prelevati campioni di sangue attraverso il catetere endovenoso per misurazioni della concentrazione di catecolamine plasmatiche, attività della renina plasmatica, aldosterone, vasopressina, elettroliti, emoglobina ed ematocrito. La gittata cardiaca sarà misurata in modo intermittente utilizzando la tecnica del rebreathing con acetilene. La funzione ventricolare sinistra sarà valutata mediante ecocardiografia.

Almeno 10 minuti dopo che è stato ottenuto un segnale nervoso accettabile, i dati di riferimento saranno raccolti durante la respirazione spontanea e la respirazione controllata (0,2 Hz, 12 respiri al minuto) per 10 minuti ciascuno. Successivamente, verrà eseguita una manovra di Valsalva a 40 mmHg di pressione espirata per valutare la funzione baroriflessa e il periodo di sforzo durerà per 20 sec. Successivamente, verrà eseguito un test pressorio freddo per valutare l'integrità dei processi vasomotori centrali e delle loro vie efferenti. Le misurazioni di base verranno effettuate per 5 minuti, quindi la mano dominante del paziente verrà posta in un bagno di acqua ghiacciata (50% ghiaccio e 50% acqua, ~4°C) fino al polso per 2 minuti. Dopo un periodo di recupero sufficiente (es. ≥15 min), i pazienti eseguiranno quindi una presa statica della mano utilizzando la mano dominante al 40% della massima contrazione volontaria fino all'affaticamento, seguita da 2 min di occlusione circolatoria post-esercizio con un bracciale gonfiato a 250 mmHg. Il test dell'impugnatura valuterà la reattività cardiovascolare all'esercizio isometrico e l'occlusione circolatoria post-esercizio fornisce un mezzo per isolare l'attivazione del metaboriflesso del muscolo scheletrico indipendentemente dall'attivazione del meccanoriflesso e dal comando centrale. Dopo un altro periodo di recupero sufficiente (ad es. ≥15 min), le misurazioni di base saranno effettuate per 10 min, verrà eseguita un'inclinazione verticale graduata (30⁰ per 5 min e 60⁰ per 20 min o fino alla presincope) per valutare il controllo circolatorio autonomo durante lo stress ortostatico. La pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, la respirazione, MSNA e il flusso sanguigno cerebrale saranno registrati continuamente, mentre la gittata cardiaca, il diametro dell'arteria femorale e la velocità sanguigna saranno misurati alla fine dell'inclinazione di 30° e ogni 5 minuti durante l'inclinazione di 60°. Il campione di sangue verrà prelevato dopo 5 e 20 minuti di inclinazione di 60⁰. Quindi, il paziente verrà riportato in posizione supina per il recupero e gli elettrodi microneurografici verranno rimossi.

Dopo un periodo di recupero sufficiente (es. ≥30 min), il volume del sangue verrà misurato utilizzando un metodo di rirespirazione del monossido di carbonio modificato in posizione seduta.

Giorno 2: Valutazione della funzione vascolare. Queste valutazioni si svolgeranno presso l'Università del North Texas Health Science Center. La tonometria arteriosa con elettrocardiogramma simultaneo sarà ottenuta dalle arterie radiale, femorale e carotide utilizzando una sonda delle dimensioni di una matita (SphygmoCor)) sopra la pulsazione massima dell'arteria. Le distanze di transito saranno misurate mediante misurazioni della superficie corporea dalla tacca soprasternale a ciascun sito di registrazione del polso. I dati tonometrici ottenuti verranno utilizzati per valutare la velocità dell'onda del polso e la pressione o l'indice di aumento. La pressione arteriosa brachiale sarà misurata mediante elettrofigmomanometria (SunTech). Verranno misurati il ​​diametro, la forma d'onda del polso e lo spessore intima-media dell'arteria carotide comune destra (ecografia Doppler). L'indice di rigidità dell'arteria carotide comune sarà calcolato dalle variazioni pulsatili del diametro arterioso e della pressione arteriosa sistemica dell'arteria carotide.

La risposta venoarteriolare sarà valutata durante la dipendenza delle gambe in posizione supina. In breve, la misurazione del diametro e della velocità dell'arteria femorale sarà effettuata utilizzando l'ecografia Doppler su una gamba mentre si è in posizione orizzontale. Quindi, quella gamba verrà abbassata all'anca ~ 40 cm sotto la caviglia controlaterale (cioè supina). Dopo un periodo di stabilizzazione di 60 secondi, verranno ripetute le suddette misurazioni Doppler a ultrasuoni, insieme a misurazioni continue della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna. La gamba sarà in posizione dipendente per 5 minuti. Successivamente, la gamba abbassata tornerà in posizione orizzontale.

La dilatazione flusso-mediata endotelio-dipendente delle arterie brachiali e femorali superficiali sarà misurata utilizzando l'ecografo Doppler ad alta risoluzione. Un bracciale BP verrà posizionato sull'avambraccio destro o sulla coscia destra del soggetto. Le arterie verranno scansionate longitudinalmente per 1 minuto e verranno misurati il ​​diametro telediastolico e la velocità del sangue. Successivamente, il bracciale per la pressione sanguigna verrà gonfiato a una pressione di 250 mmHg per 5 minuti e verrà quindi sgonfiato rapidamente. Le immagini verranno registrate per 1,5 minuti prima dello sgonfiaggio del bracciale e ininterrottamente per 3 minuti dopo lo sgonfiaggio del bracciale.

La dilatazione endotelio-indipendente dell'arteria brachiale sarà misurata utilizzando una macchina ad ultrasuoni Doppler ad alta risoluzione. L'arteria brachiale verrà scansionata longitudinalmente durante il periodo basale di 1 minuto e per 10 minuti dopo la somministrazione sublinguale di nitroglicerina (spray dosato da 400 μg).

La funzione microvascolare cutanea sarà valutata nel braccio e/o nella gamba utilizzando la tecnica della microdialisi. Questo approccio consente la valutazione della funzione microvascolare e la modulazione di questa risposta da parte dell'ossido nitrico e la quantificazione del rimodellamento microvascolare valutando la massima vasodilatazione. Utilizzando una tecnica asettica, 2 sonde per microdialisi verranno inserite nello strato dermico della pelle nella parte inferiore della gamba utilizzando un ago da 24 G. Successivamente, attraverso le sonde di microdialisi verrà infusa la soluzione di Ringers o soluzione fisiologica allo 0,9% (controllo) o l'analogo dell'arginina Nω-nitro-L-arginina metil estere cloridrato (L-NAME, 20 mM), un inibitore dell'ossido nitrico sintasi. Un flussimetro laser Doppler alloggiato all'interno di un dispositivo di riscaldamento locale sarà posizionato direttamente su ciascuna sonda per microdialisi e sarà utilizzato per misurare il flusso sanguigno cutaneo basale e la risposta vasodilatatoria al riscaldamento locale della pelle (39°C). La risposta vasodilatatoria a questo stimolo di riscaldamento locale è in gran parte dipendente dall'ossido nitrico. Pertanto, possiamo determinare l'effetto della terapia termica cronica sulla funzione microvascolare dipendente dall'ossido nitrico confrontando la vasodilatazione cutanea tra i siti di controllo e L-NAME. Infine, la pelle sarà riscaldata a 43°C e nitroprussiato di sodio (56 mM) sarà infuso in tutte le sonde per valutare la massima funzione del dilatatore microcircolatorio.

I marcatori circolanti di danno vascolare e le sostanze vasoattive saranno valutati nel siero e/o nel plasma. Un catetere endovenoso verrà inserito in una vena antecubitale. Saranno prelevati circa 40 ml di sangue venoso e distribuiti in provette separate contenenti conservanti e reagenti appropriati. Le provette verranno quindi centrifugate, il plasma o il siero estratti e conservati in un congelatore per le successive analisi. Se i soggetti sono d'accordo, i loro dati anonimi e campioni di sangue (raccolti da questo studio di ricerca) possono essere conservati a tempo indeterminato e in modo sicuro per future ricerche sulla salute cardiovascolare.

Terapia del calore della parte inferiore della gamba: i pazienti nel gruppo di intervento dovranno eseguire il riscaldamento della parte inferiore della gamba mediante immersione in acqua fino al ginocchio in un bagno d'acqua circolante (FootSmart® Foot and Leg Bath Massager) 4 volte a settimana con ciascuna sessione della durata di 45 min. La spa per le gambe in dotazione può controllare in modo preciso e uniforme la temperatura dell'acqua a 42°C. Ai pazienti verrà fornito un registro della terapia in cui è necessario tenere traccia delle date e degli orari di ciascuna sessione di terapia. La temperatura della pelle da una gamba immersa e la temperatura dell'acqua saranno registrate e registrate elettronicamente tramite un termometro di registrazione dei dati a batteria a basso costo (Omega NOMAD) che verrà fornito a ciascun soggetto. La pressione arteriosa verrà misurata prima e immediatamente dopo ogni sessione di riscaldamento e la frequenza cardiaca verrà registrata utilizzando un cardiofrequenzimetro Polar. La terapia del calore durerà per 8 settimane. Questo regime termico (ad es. frequenza e durata) viene proposto sulla base di lavori precedenti che utilizzano la terapia del calore regionale e di tutto il corpo.

I pazienti del gruppo di controllo immergeranno le gambe in un bagno d'acqua termoneutro (33°C) con la stessa frequenza e durata.

Trattamento farmacologico antipertensivo e valutazione della sicurezza: tutti i pazienti continueranno ad assumere clortalidone (25 mg una volta al giorno) durante le 8 settimane di intervento. I pazienti dovranno misurare la pressione arteriosa quotidianamente a casa e visitare il nostro laboratorio ogni due settimane. La sicurezza e la tollerabilità del farmaco in studio saranno valutate durante ogni visita e ai pazienti verrà chiesto di riprendere i propri farmaci e saranno successivamente esclusi se BP ≥160/100 mmHg (per motivi di sicurezza). L'aderenza del paziente al farmaco in studio sarà valutata mediante conteggio delle pillole durante la visita ambulatoriale ogni 2 settimane e esame del sangue dopo 8 settimane di trattamento.