Wärmetherapie bei älteren hypertensiven Frauen

Wir erwarten, dass über einen Zeitraum von 6 Jahren 500 ältere hypertensive Frauen gescreent werden, 200 von ihnen aufgenommen werden und 100 das gesamte Projekt abschließen werden.

Ziel 1: Überprüfung der Hypothese, dass eine chronische Wärmetherapie in Kombination mit einem blutdrucksenkenden Medikament der medikamentösen Behandlung allein bei der Senkung des Blutdrucks bei älteren Frauen mit Bluthochdruck überlegen ist. Wir werden ältere hypertensive Frauen nach dem Zufallsprinzip entweder einer Interventionsgruppe oder einer Kontrollgruppe zuordnen. Patienten in der Interventionsgruppe müssen 8 Wochen lang zu Hause eine Unterschenkel-Wärmetherapie durch Eintauchen in Wasser bis zum Knie in einem Umwälzbad durchführen (Wassertemperatur 42 ° C, 4-mal pro Woche, 45 Minuten pro Sitzung). Patienten in der Kontrollgruppe tauchen ihre Beine mit der gleichen Häufigkeit und Dauer in ein thermoneutrales Wasserbad (33°C). Alle Patienten erhalten außerdem eine feste Dosis Chlorthalidon (ein Diuretikum, 25 mg p.o. einmal täglich). Wir werden den ambulanten 24-Stunden-Blutdruck, die Blutdruckkontrollrate und die Patientenadhärenz und Akzeptanz der Behandlung zwischen den Gruppen vergleichen.

Ziel 2: Testen der Hypothese, dass eine chronische Wärmetherapie die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid verbessert, was die sympathische Vasokonstriktion verringern und die Gefäßfunktion bei älteren Frauen mit Bluthochdruck verbessern kann. Wir werden modernste Techniken der Mikroneurographie, Doppler-Ultraschall und Applanationstonometrie verwenden, um die sympathische neurale Kontrolle und die kardiovaskuläre Funktion bei allen Patienten, die in Ziel 1 aufgenommen wurden, vor und nach 8 Wochen Wärmetherapie zu beurteilen.

Studienablauf:

Screening: Potenzielle Teilnehmer werden in das Labor eingeladen, wo eine Forschungskrankenschwester und Prüfärzte den Patienten die institutionell genehmigte Einverständniserklärung lesen lassen und die Studie erklären. Vor dem Screening wird eine informierte Zustimmung eingeholt. Danach führen wir bei potenziellen Patienten eine körperliche Untersuchung, eine Anamneseerhebung und Medikation sowie eine weitere Evaluation der Ein- und Ausschlusskriterien durch.

Auswaschen: Patienten, die derzeit mit blutdrucksenkenden Mitteln behandelt werden, werden die Einnahme ihrer eigenen Medikamente schrittweise einstellen. Mindestens eine Woche nach Absetzen aller blutdrucksenkenden Medikamente wird eine ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessung (SunTech) durchgeführt. Patienten mit einem Blutdruck im Wachzustand < 140/90 oder ≥ 180/110 mmHg werden ausgeschlossen.

Run-in: Alle Patienten haben vor dem Vortest einen 2-wöchigen Run-in und werden während dieser Zeit mit einer festen Dosis Chlorthalidon (ein Diuretikum, 25 mg p.o. einmal täglich) behandelt, um einen übermäßigen Blutdruckanstieg zu vermeiden (aus Sicherheitsgründen). Dies ist ein häufig verschriebenes Antihypertensivum der ersten Wahl. Frühere Studien zeigten, dass Chlorthalidon weder oxidativen Stress reduziert noch die Bioverfügbarkeit von Stickoxid und die Endothelfunktion verändert.

Patientenüberwachung während der Einlaufphase: Die Patienten müssen ihren Blutdruck täglich zu Hause mit einem von uns bereitgestellten automatisierten Gerät (Life-Source) messen/aufzeichnen. Die Patienten besuchen unser Labor wöchentlich für eine Blutdruckkontrolle, Pillenzählung und Überwachung der Sicherheit und Verträglichkeit des Studienmedikaments (z. niedriger Kalium- und Natriumspiegel, hoher Harnsäure- und Kalziumspiegel, symptomatische Hypotonie usw.). Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie das Studienmedikament nicht vertragen. Darüber hinaus werden die Patienten gebeten, ihre eigene(n) antihypertensive(n) Medikation(en) wieder aufzunehmen, und werden danach von der Studie ausgeschlossen, wenn ihr systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder ihr diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg nach 2 Wochen Run-in beträgt oder wenn der Patient hat klinische Symptome im Zusammenhang mit erhöhtem Blutdruck (d. h. Kopfschmerzen, Schwindel oder Übelkeit). Wir glauben, dass dieser Ansatz den Patienten keine übermäßigen Risiken auferlegt und eine bessere experimentelle Kontrolle ermöglicht. Der ambulante 24-Stunden-Blutdruck wird unmittelbar nach der Einlaufphase wiederholt, und Patienten mit einem Blutdruck im Wachzustand < 130/80 mmHg werden auf der Grundlage der neuen Hypertonie-Richtlinien von der Studie ausgeschlossen.8, 9 Dieser Einlaufansatz hat erfolgreich im Labor des PI implementiert.

Laboruntersuchungen: Die sympathische neurale Kontrolle und die Gefäßfunktion werden unmittelbar nach der Einlaufphase bewertet (Einzelheiten siehe Tag 1- und Tag 2-Tests weiter unten). Diese neuralvaskulären Bewertungen werden nach 8 Wochen Intervention oder Kontrollbehandlungen innerhalb von 48 Stunden nach der letzten Wärmetherapiesitzung wiederholt.

Tag 1: Bewertung der sympathischen neuralen Kontrolle. Diese Begutachtungen finden am Institut für Bewegungs- und Umweltmedizin statt. Die Patienten werden in Rückenlage entspannt und ein intravenöser Katheter wird in die Antekubitalvene am nicht dominanten Arm eingeführt. Der Blutdruck an der Armmanschette wird durch Elektrosphygmomanometrie (SunTech) gemessen. Schlag für Schlag Finger-BP wird durch Photoplethysmographie (Nexfin) gemessen. Die Schlag-für-Schlag-BD-Aufzeichnungen werden mit den SunTech-Maßnahmen validiert, da Nexfin für Änderungen des Blutdrucks genau ist, aber nicht für absolute Werte. Die Herzfrequenz wird von Ableitung II des Elektrokardiogramms gemessen. Die Atembewegungen werden mit einer Nasenkanüle überwacht. Die Muskel-Sympathikus-Aktivität (MSNA) wird vom N. peroneus aufgezeichnet (Mikroneurographie). Die Durchblutung des Gehirns (mittlere Hirnarterie) wird mit einem transkraniellen Doppler gemessen. Der femorale Blutfluss wird mittels Duplex-Ultraschall erfasst.

Mindestens 30 min nach der Instrumentierung werden Blutproben durch den intravenösen Katheter entnommen, um die Plasma-Katecholaminkonzentration, Plasma-Renin-Aktivität, Aldosteron, Vasopressin, Elektrolyte, Hämoglobin und Hämatokrit zu messen. Das Herzzeitvolumen wird intermittierend unter Verwendung der Acetylen-Rückatmungstechnik gemessen. Die linksventrikuläre Funktion wird durch Echokardiographie beurteilt.

Mindestens 10 Minuten nachdem ein akzeptables Nervensignal erhalten wurde, werden Grundliniendaten während der Spontanatmung und der kontrollierten Atmung (0,2 Hz, 12 Atemzüge pro Minute) für jeweils 10 Minuten erfasst. Danach wird ein Valsalva-Manöver bei 40 mmHg Exspirationsdruck zur Beurteilung der Baroreflexfunktion durchgeführt und die Belastungsperiode dauert 20 Sekunden. Als nächstes wird ein Kaltpressortest durchgeführt, um die Integrität zentraler vasomotorischer Prozesse und ihrer efferenten Bahnen zu bewerten. Basislinienmessungen werden für 5 min durchgeführt, und dann wird die dominante Hand des Patienten für 2 min bis zum Handgelenk in ein Eiswasserbad (50 % Eis und 50 % Wasser, ~4 °C) gelegt. Nach einer ausreichenden Erholungszeit (d.h. ≥15 min), führen die Patienten dann einen statischen Handgriff mit der dominanten Hand bei 40 % der maximalen freiwilligen Kontraktion bis zur Ermüdung aus, gefolgt von 2 min Kreislaufokklusion nach dem Training mit einer auf 250 mmHg aufgepumpten Oberarmmanschette. Der Handgriff-Test bewertet die kardiovaskuläre Reaktivität auf isometrisches Training, und der Kreislaufverschluss nach dem Training bietet ein Mittel, um die Aktivierung des Metaboreflexes der Skelettmuskulatur unabhängig von der Mechanoreflexaktivierung und dem zentralen Befehl zu isolieren. Nach einer weiteren ausreichenden Erholungszeit (d.h. ≥15 min) werden Basislinienmessungen für 10 min durchgeführt, eine abgestufte aufrechte Neigung (30⁰ für 5 min und 60⁰ für 20 min oder bis zur Präsynkope) wird durchgeführt, um die autonome Kreislaufkontrolle während orthostatischer Belastung zu beurteilen. Blutdruck, Herzfrequenz, Atmung, MSNA und Hirndurchblutung werden kontinuierlich aufgezeichnet, während das Herzzeitvolumen, der Oberschenkelarteriendurchmesser und die Blutgeschwindigkeit am Ende der 30°-Neigung und alle 5 Minuten während der 60°-Neigung gemessen werden. Die Blutprobe wird nach 5 und 20 Minuten 60⁰ Kippen entnommen. Dann wird der Patient zur Erholung in die Rückenlage zurückgebracht und die mikroneurographischen Elektroden werden entfernt.

Nach einer ausreichenden Erholungszeit (d.h. ≥30 min) wird das Blutvolumen mit einer modifizierten Kohlenmonoxid-Rückatmungsmethode im Sitzen gemessen.

Tag 2: Beurteilung der Gefäßfunktion. Diese Bewertungen finden am University of North Texas Health Science Center statt. Arterielle Tonometrie mit gleichzeitigem Elektrokardiogramm wird von den radialen, femoralen und Halsschlagadern unter Verwendung einer bleistiftgroßen Sonde (SphygmoCor)) über die maximale Pulsation der Arterie erhalten. Die Transitdistanzen werden durch Körperoberflächenmessungen von der suprasternalen Kerbe zu jeder Pulsaufzeichnungsstelle gemessen. Die erhaltenen tonometrischen Daten werden verwendet, um die Pulswellengeschwindigkeit und den Augmentationsdruck oder -index zu beurteilen. Der Brachialblutdruck wird mittels Elektrophygmomanometrie (SunTech) gemessen. Der Durchmesser, die Pulswellenform und die Intima-Media-Dicke der rechten Halsschlagader werden gemessen (Ultraschall-Doppler). Der Steifigkeitsindex der Halsschlagader wird aus pulsatilen Änderungen des Arteriendurchmessers und des systemischen Blutdrucks der Halsschlagader berechnet.

Die venoarteriolare Reaktion wird während der Beinabhängigkeit in Rückenlage beurteilt. Kurz gesagt, die Messung des Femoralarteriendurchmessers und der Geschwindigkeit wird unter Verwendung von Ultraschall-Doppler an einem Bein in horizontaler Position durchgeführt. Dann wird dieses Bein an der Hüfte ca. 40 cm unter den kontralateralen (d. h. in Rückenlage befindlichen) Knöchel abgesenkt. Nach einer 60-sekündigen Stabilisierungsphase werden die oben erwähnten Ultraschall-Doppler-Messungen wiederholt, zusammen mit kontinuierlichen Messungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks. Das Bein wird für 5 Minuten in der abhängigen Position sein. Danach wird das abgesenkte Bein wieder in die Horizontale gebracht.

Die endothelabhängige flussvermittelte Dilatation der brachialen und oberflächlichen Femoralarterien wird mit dem hochauflösenden Doppler-Ultraschallgerät gemessen. Eine Blutdruckmanschette wird am rechten Unterarm oder am rechten Oberschenkel des Probanden angelegt. Die Arterien werden 1 Minute lang in Längsrichtung gescannt, und der enddiastolische Durchmesser und die Blutgeschwindigkeit werden gemessen. Danach wird die Blutdruckmanschette für 5 min auf einen Druck von 250 mmHg aufgepumpt und anschließend schnell entleert. Bilder werden 1,5 Minuten lang vor dem Ablassen der Manschette und kontinuierlich 3 Minuten lang nach dem Ablassen der Manschette aufgezeichnet.

Die endothelunabhängige Dilatation der A. brachialis wird mit einem hochauflösenden Doppler-Ultraschallgerät gemessen. Die A. brachialis wird in Längsrichtung während einer 1-minütigen Grundlinienperiode und 10 min nach der sublingualen Verabreichung von Nitroglycerin (400 μg dosiertes Spray) gescannt.

Die mikrovaskuläre Funktion der Haut wird im Arm und/oder Bein mit der Mikrodialysetechnik beurteilt. Dieser Ansatz ermöglicht die Beurteilung der mikrovaskulären Funktion und die Modulation dieser Reaktion durch Stickstoffmonoxid und die Quantifizierung der mikrovaskulären Remodellierung durch Beurteilung der maximalen Vasodilatation. Unter aseptischer Technik werden 2 Mikrodialysesonden mit einer 24-G-Nadel in die Hautschicht der Haut am Unterschenkel eingeführt. Anschließend wird Ringer-Lösung oder 0,9 % Kochsalzlösung (Kontrolle) oder das Arginin-Analogon Nω-Nitro-L-Arginin-Methylester-Hydrochlorid (L-NAME, 20 mM), ein Inhibitor der Stickoxid-Synthase, durch die Mikrodialyse-Sonden infundiert. Ein Laser-Doppler-Durchflussmesser, der in einem lokalen Heizgerät untergebracht ist, wird direkt über jeder Mikrodialysesonde platziert und verwendet, um den basalen kutanen Blutfluss und die gefäßerweiternde Reaktion auf die lokale Erwärmung der Haut (39 °C) zu messen. Die vasodilatatorische Reaktion auf diesen lokalen Erwärmungsreiz ist weitgehend Stickoxid-abhängig. Somit können wir die Wirkung einer chronischen Wärmetherapie auf die Stickoxid-abhängige mikrovaskuläre Funktion bestimmen, indem wir die kutane Vasodilatation zwischen Kontroll- und L-NAME-Stellen vergleichen. Abschließend wird die Haut auf 43 °C erhitzt und Natriumnitroprussid (56 mM) wird in alle Sonden infundiert, um die maximale mikrozirkulatorische Dilatatorfunktion zu beurteilen.

Zirkulierende Marker für Gefäßverletzungen und vasoaktive Substanzen werden im Serum und/oder Plasma bestimmt. Ein intravenöser Katheter wird in eine antekubitale Vene eingeführt. Ungefähr 40 ml venöses Blut werden entnommen und in separate Röhrchen verteilt, die geeignete Konservierungsmittel und Reagenzien enthalten. Die Röhrchen werden dann zentrifugiert, das Plasma oder Serum extrahiert und für die spätere Analyse in einem Gefrierschrank aufbewahrt. Wenn die Probanden zustimmen, können ihre anonymisierten Daten und Blutproben (die aus dieser Forschungsstudie entnommen wurden) für zukünftige Forschungen zur kardiovaskulären Gesundheit auf unbestimmte Zeit und sicher aufbewahrt werden.

Wärmetherapie der Unterschenkel: Patienten in der Interventionsgruppe müssen 4 Mal pro Woche eine Unterschenkelerwärmung durch Eintauchen in Wasser bis zum Knie in einem zirkulierenden Wasserbad (FootSmart® Fuß- und Beinbad-Massagegerät) durchführen, wobei jede Sitzung 45 Minuten dauert. Das mitgelieferte Bein-Spa kann die Wassertemperatur fein und gleichmäßig auf 42 °C regeln. Die Patienten erhalten ein Therapieprotokoll, in dem sie die Daten und Uhrzeiten jeder Therapiesitzung eintragen müssen. Die Hauttemperatur von einem eingetauchten Bein sowie die Wassertemperatur werden aufgezeichnet und elektronisch über ein kostengünstiges batteriebetriebenes Datenprotokollierungsthermometer (Omega NOMAD) protokolliert, das jedem Probanden zur Verfügung gestellt wird. Der Blutdruck wird vor und unmittelbar nach jeder Heizeinheit gemessen, und die Herzfrequenz wird mit einem Polar Herzfrequenzmessgerät aufgezeichnet. Die Wärmetherapie dauert 8 Wochen. Dieses Wärmeregime (z. Häufigkeit und Dauer) wird basierend auf früheren Arbeiten mit regionaler und Ganzkörperwärmetherapie vorgeschlagen.

Patienten in der Kontrollgruppe tauchen ihre Beine mit der gleichen Häufigkeit und Dauer in ein thermoneutrales Wasserbad (33°C).

Antihypertensive medikamentöse Behandlung und Sicherheitsbewertung: Alle Patienten werden während der 8-wöchigen Intervention weiterhin Chlorthalidon (25 mg einmal täglich) einnehmen. Die Patienten müssen den Blutdruck täglich zu Hause messen und alle zwei Wochen unser Labor aufsuchen. Die Sicherheit und Verträglichkeit des Studienmedikaments wird bei jedem Besuch bewertet, und die Patienten werden gebeten, ihre eigene(n) Medikation(en) wieder aufzunehmen, und werden danach ausgeschlossen, wenn der Blutdruck ≥ 160/100 mmHg beträgt (aus Sicherheitsgründen). Die Einhaltung des Studienmedikaments durch die Patienten wird durch Pillenzählung während des Arztbesuchs alle 2 Wochen und durch Bluttests nach 8 Wochen Behandlung bewertet.