Varmeterapi hos eldre hypertensive kvinner

Vi forventer at over en periode på 6 år vil 500 eldre hypertensive kvinner screenes, 200 av dem vil bli påmeldt, og 100 vil fullføre hele prosjektet.

Mål 1: Å teste hypotesen om at kronisk varmeterapi kombinert med et antihypertensivt legemiddel er overlegent medikamentell behandling alene for å senke BP hos eldre hypertensive kvinner. Vi vil tilfeldig tildele eldre hypertensive kvinner til enten en intervensjonsgruppe eller en kontrollgruppe. Pasienter i intervensjonsgruppen vil bli pålagt å utføre 8 uker med hjemmebasert varmebehandling av underbenet via vannnedsenkning opp til kneet i et sirkulert bad (vanntemperatur 42 °C, 4 ganger per uke, 45 minutter per økt), mens Pasienter i kontrollgruppen vil senke bena i et termonøytralt vannbad (33°C) med samme frekvens og varighet. Alle pasienter vil også få en fast dose klortalidon (et vanndrivende middel, 25 mg oralt én gang daglig). Vi vil sammenligne 24-timers ambulant BP, BP-kontrollfrekvensen og pasientens etterlevelse og aksept av behandling mellom gruppene.

Mål 2: Å teste hypotesen om at kronisk varmeterapi vil forbedre biotilgjengeligheten av nitrogenoksid som kan redusere sympatisk vasokonstriksjon og forbedre vaskulær funksjon hos eldre hypertensive kvinner. Vi vil bruke avanserte teknikker innen mikronevrografi, Doppler-ultralyd og applanasjonstonometri for å vurdere sympatisk nevralkontroll og hjerte-vaskulær funksjon hos alle pasienter som er registrert i Mål 1 før og etter 8 ukers varmeterapi.

Studieprosedyrer:

Screening: Potensielle deltakere vil bli invitert inn i laboratoriet hvor en forskningssykepleier og etterforskere vil få pasienten til å lese det institusjonelt godkjente samtykkeskjemaet og forklare studien. Informert samtykke vil bli innhentet før screening. Etter det vil vi utføre en fysisk undersøkelse, en gjennomgang av sykehistorie og medisinering, og en videre evaluering av inklusjons- og eksklusjonskriterier hos potensielle pasienter.

Utvasking: Pasienter som for tiden behandles med antihypertensiva vil gradvis slutte å ta sine egne medisiner. Minst en uke etter at alle antihypertensive medisiner er stoppet, vil det bli utført 24-timers ambulant BP-overvåking (SunTech). Pasienter med våken BP <140/90 eller ≥180/110 mmHg vil bli ekskludert.

Innkjøring: Alle pasienter vil ha en 2-ukers innkjøring før pre-testing, og de vil bli behandlet med en fast dose klortalidon (et vanndrivende middel, 25 mg oralt én gang daglig) i løpet av denne perioden for å unngå overdreven økning i blodtrykket (av sikkerhetsmessige årsaker). Dette er et førstelinjes antihypertensivum som vanligvis foreskrives. Tidligere studier har vist at klortalidon ikke reduserer oksidativt stress, og heller ikke endrer nitrogenoksid biotilgjengelighet og endotelfunksjon.

Pasientovervåking under innkjøring: Pasienter vil bli pålagt å måle/registrere BP daglig hjemme ved hjelp av en automatisert enhet vi tilbyr (Life-Source). Pasienter vil besøke laboratoriet vårt ukentlig for en BP-sjekk, pilletelling og overvåking av sikkerheten og toleransen til studiemedikamentet (f. lave nivåer av kalium og natrium, høye nivåer av urinsyre og kalsium, symptomatisk hypotensjon, etc). Pasienter vil bli ekskludert hvis de ikke kan tolerere studiemedikamentet. I tillegg vil pasienter bli bedt om å gjenoppta sine egne antihypertensive medisin(er) og vil deretter bli ekskludert fra studien hvis deres systoliske BP er ≥160 mmHg og/eller diastolisk BP er ≥100 mmHg etter 2 ukers innkjøring eller hvis pasienten har kliniske symptomer assosiert med forhøyet blodtrykk (dvs. hodepine, svimmelhet eller kvalme). Vi tror at denne tilnærmingen ikke vil medføre overdreven risiko for pasientene og vil gi bedre eksperimentell kontroll. Tjuefire timers ambulerende BP vil bli gjentatt umiddelbart etter innkjøringsperioden, og pasienter med våken BP <130/80 mmHg vil bli ekskludert fra studien basert på de nye retningslinjene for hypertensjon.8, 9 Denne innkjøringsmetoden har blitt vellykket implementert i PIs laboratorium.

Laboratorievurderinger: Sympatisk nevral kontroll og vaskulær funksjon vil bli vurdert umiddelbart etter innkjøringsperioden (se dag 1 og dag 2 testing nedenfor for detaljer). Disse nevral-vaskulære vurderingene vil bli gjentatt etter 8 uker med intervensjon eller kontrollbehandlinger innen 48 timer etter siste varmeterapiøkt.

Dag 1: Vurdering av sympatisk nevral kontroll. Disse vurderingene vil foregå ved Institutt for trening og miljømedisin. Pasientene vil slappe av i ryggleie, og et intravenøst ​​kateter vil bli satt inn i antecubitalvenen på den ikke-dominante armen. Arm-mansjett BP vil bli målt ved elektrosfygmomanometri (SunTech). Slag-for-slag finger BP vil bli målt ved fotopletysmografi (Nexfin). Beat-by-beat BP-opptakene vil bli validert ved hjelp av SunTech-målene da Nexfin er nøyaktig for endringer i BP, men ikke absolutte verdier. Hjertefrekvensen vil bli målt fra avledning II på elektrokardiogrammet. Åndedrettsbevegelser vil bli overvåket med en nesekanyle. Muskelsympatisk nerveaktivitet (MSNA) vil bli registrert fra peronealnerven (mikroneurografi). Hjerneblodstrøm (midt cerebral arterie) vil bli målt ved hjelp av transkraniell doppler. Femoral blodstrøm vil bli oppnådd ved hjelp av dupleks ultralyd.

Minst 30 min etter instrumenteringen vil det bli tatt blodprøver gjennom det intravenøse kateteret for måling av plasma katekolaminkonsentrasjon, plasmareninaktivitet, aldosteron, vasopressin, elektrolytter, hemoglobin og hematokrit. Hjertevolumet vil bli målt intermitterende ved å bruke acetylen-repusteteknikken. Venstre ventrikkelfunksjon vil bli vurdert ved ekkokardiografi.

Minst 10 minutter etter at et akseptabelt nervesignal er oppnådd, vil baseline-data samles inn under spontan pusting og kontrollert pust (0,2 Hz, 12 pust per minutt) i 10 minutter hver. Deretter vil en Valsalva-manøver ved 40 mmHg utløpt trykk bli utført for vurdering av barorefleksfunksjon og belastningsperioden vil vare i 20 sek. Deretter vil en kaldpressortest bli utført for å evaluere integriteten til sentrale vasomotoriske prosesser og deres efferente veier. Baseline-målinger vil bli utført i 5 minutter, og deretter legges pasientens dominerende hånd i et isvannbad (50 % is og 50 % vann, ~4°C) opp til håndleddet i 2 minutter. Etter en tilstrekkelig restitusjonsperiode (dvs. ≥15 min), vil pasientene deretter utføre statisk håndgrep med den dominerende hånden ved 40 % av maksimal frivillig sammentrekning inntil tretthet, etterfulgt av 2 minutter med sirkulatorisk okklusjon etter trening med en overarmsmansjett oppblåst til 250 mmHg. Håndgrepstesten vil vurdere kardiovaskulær reaktivitet til isometrisk trening, og sirkulatorisk okklusjon etter trening gir et middel til å isolere aktiveringen av skjelettmuskelens metaborefleks uavhengig av mekanorefleksaktivering og sentral kommando. Etter nok en tilstrekkelig restitusjonsperiode (dvs. ≥15 min), vil baselinemålinger bli utført i 10 minutter, en gradert oppreist tilt (30⁰ i 5 min og 60⁰ i 20 min eller inntil presynkope) vil bli utført for å vurdere autonom sirkulasjonskontroll under ortostatisk stress. BP, hjertefrekvens, respirasjon, MSNA og hjerneblodstrøm vil bli registrert kontinuerlig, mens hjertevolum, femoral arteriediameter og blodhastighet vil bli målt ved slutten av 30° tilting og hvert 5. minutt under 60° tilt. Blodprøve vil bli tatt etter 5 og 20 minutter med 60⁰ tilting. Deretter vil pasienten bli returnert til ryggleie for restitusjon og de mikroneurografiske elektrodene vil bli fjernet.

Etter en tilstrekkelig restitusjonsperiode (dvs. ≥30 min), vil blodvolumet bli målt ved hjelp av en modifisert karbonmonoksid-repustmetode i sittende stilling.

Dag 2: Vurdering av karfunksjon. Disse vurderingene vil finne sted ved University of North Texas Health Science Center. Arteriell tonometri med samtidig elektrokardiogram vil bli oppnådd fra de radiale, femorale og carotisarteriene ved å bruke en blyantstor probe (SphygmoCor)) over den maksimale pulsasjonen av arterien. Transitavstander vil bli målt ved kroppsoverflatemålinger fra det suprasternelle hakket til hvert pulsregistreringssted. Innhentede tonometridata vil bli brukt til å vurdere pulsbølgehastighet og forsterkningstrykk eller indeks. Brachialt blodtrykk vil bli målt ved hjelp av elektrofygmomanometri (SunTech). Diameteren, pulsbølgeformen og intima-media-tykkelsen til høyre felles halspulsåre vil bli målt (ultralyd-doppler). Den vanlige halspulsårens stivhetsindeks vil bli beregnet fra pulserende endringer av arteriell diameter og systemisk blodtrykk i halspulsåren.

Den venoarteriolære responsen vil bli vurdert under benavhengighet i ryggleie. Kort fortalt vil måling av femoral arteriediameter og -hastighet gjøres ved hjelp av ultralyd-doppler på ett ben mens det er i horisontal posisjon. Deretter vil benet senkes ved hoften ~40 cm under den kontralaterale (dvs. liggende) ankelen. Etter en 60-sekunders stabiliseringsperiode vil de nevnte ultralyd-dopplermålingene gjentas, sammen med kontinuerlige målinger av hjertefrekvens og blodtrykk. Benet vil være i avhengig stilling i 5 minutter. Etter det vil det senkede benet gå tilbake til horisontal.

Endotelavhengig strømningsmediert dilatasjon av de brachiale og overfladiske femorale arteriene vil bli målt ved hjelp av høyoppløselig Doppler-ultralydmaskin. En BP-mansjett vil bli plassert på personens høyre underarm eller høyre lår. Arteriene vil bli skannet på langs i 1 minutt, og den endediastoliske diameteren og blodhastigheten vil bli målt. Deretter vil blodtrykksmansjetten blåses opp til et trykk på 250 mmHg i 5 minutter, og deretter tømmes den raskt. Bildene vil bli tatt opp i 1,5 minutter før mansjetten tømmes og kontinuerlig i 3 minutter etter mansjetten tømmes.

Endotel-uavhengig dilatasjon av arterien brachialis vil bli målt ved hjelp av en høyoppløselig Doppler-ultralydmaskin. Brachialisarterien vil bli skannet i lengderetningen i løpet av 1 minutts basislinjeperiode og i 10 minutter etter sublingual administrering av nitroglyserin (400 μg målt spray).

Kutan mikrovaskulær funksjon vil bli vurdert i arm og/eller ben ved hjelp av mikrodialyseteknikken. Denne tilnærmingen tillater vurdering av mikrovaskulær funksjon og modulering av denne responsen med nitrogenoksid og kvantifisering av mikrovaskulær ombygging ved å vurdere maksimal vasodilatasjon. Ved bruk av aseptisk teknikk vil 2 mikrodialyseprober settes inn i det dermale hudlaget i underbenet med en 24 G nål. Deretter vil Ringers-løsning eller 0,9 % saltvann (kontroll) eller argininanalogen Nω-nitro-L-argininmetylesterhydroklorid (L-NAME, 20 mM), en hemmer av nitrogenoksidsyntase, infunderes gjennom mikrodialyseprobene. En laser-dopplerstrømningsmåler plassert i en lokal oppvarmingsenhet vil bli plassert direkte over hver mikrodialyseprobe og vil bli brukt til å måle basal kutan blodstrøm og vasodilatatorresponsen på lokal oppvarming av huden (39°C). Den vasodilatatoriske responsen på denne lokale oppvarmingsstimulusen er i stor grad avhengig av nitrogenoksid. Dermed kan vi bestemme effekten av kronisk varmeterapi på nitrogenoksidavhengig mikrovaskulær funksjon ved å sammenligne kutan vasodilatasjon mellom kontroll- og L-NAME-steder. Til slutt vil huden varmes opp til 43°C og natriumnitroprussid (56 mM) vil bli infundert i alle prober for å vurdere maksimal mikrosirkulatorisk dilatatorfunksjon.

Sirkulerende markører for vaskulær skade og vasoaktive stoffer vil bli vurdert i serum og/eller plasma. Et intravenøst ​​kateter vil bli satt inn i en antecubital vene. Omtrent 40 ml veneblod vil bli tappet og fordelt i separate rør som inneholder passende konserveringsmidler og reagenser. Rørene vil deretter bli sentrifugert, plasmaet eller serumet ekstrahert og lagret i en fryser for påfølgende analyse. Hvis forsøkspersonene er enige, kan deres avidentifiserte data og blodprøver (innsamlet fra denne forskningsstudien) oppbevares på ubestemt tid og sikkert for fremtidig forskning på kardiovaskulær helse.

Varmeterapi under ben: Pasienter i intervensjonsgruppen vil bli pålagt å utføre oppvarming av underbenet via vannneddykking opp til kneet i et sirkulert vannbad (FootSmart® Foot and Leg Bath Massager) 4 ganger per uke med hver økt som varer 45 min. Det medfølgende beinspaet kan fint og jevnt kontrollere vanntemperaturen ved 42°C. Pasienter vil få en behandlingslogg der de må spore datoene og tidspunktene for hver behandlingsøkt. Hudtemperaturen fra et nedsenket ben samt vanntemperaturen vil bli registrert og logget elektronisk via et lavpris batteridrevet dataloggingstermometer (Omega NOMAD) som vil bli gitt til hvert forsøksperson. BP vil bli målt før og umiddelbart etter hver oppvarmingsøkt, og hjertefrekvensen vil bli registrert ved hjelp av en Polar-pulsmåler. Varmeterapi vil vare i 8 uker. Denne varmekuren (f.eks. frekvens og varighet) foreslås basert på tidligere arbeid med bruk av regional og helkroppsvarmeterapi.

Pasienter i kontrollgruppen vil senke bena i et termonøytralt vannbad (33°C) med samme frekvens og varighet.

Antihypertensiv medikamentell behandling og sikkerhetsevaluering: Alle pasienter vil fortsette å ta klortalidon (25 mg én gang daglig) i løpet av 8 ukers intervensjon. Pasienter vil bli pålagt å måle BP daglig hjemme og besøke laboratoriet vår annenhver uke. Sikkerhet og toleranse for studiemedikamentet vil bli evaluert under hvert besøk, og pasienter vil bli bedt om å gjenoppta sine egne medisiner og vil deretter bli ekskludert hvis BP ≥160/100 mmHg (av sikkerhetsgrunner). Pasientens overholdelse av studiemedikamentet vil bli vurdert ved å telle pille under kontorbesøk annenhver uke og blodprøve etter 8 ukers behandling.