Warmtetherapie bij oudere hypertensieve vrouwen

We verwachten dat over een periode van 6 jaar 500 oudere hypertensieve vrouwen zullen worden gescreend, 200 van hen zullen worden ingeschreven en 100 zullen het hele project voltooien.

Doel 1: De hypothese testen dat chronische hittetherapie in combinatie met een antihypertensivum superieur is aan medicamenteuze behandeling alleen bij het verlagen van de bloeddruk bij oudere hypertensieve vrouwen. We zullen oudere hypertensieve vrouwen willekeurig toewijzen aan een interventiegroep of een controlegroep. Patiënten in de interventiegroep moeten 8 weken thuis warmtetherapie voor het onderbeen uitvoeren via onderdompeling in water tot aan de knie in een circulerend bad (watertemperatuur 42°C, 4 keer per week, 45 min per sessie), terwijl patiënten in de controlegroep dompelen hun benen met dezelfde frequentie en duur onder in een thermoneutraal waterbad (33°C). Alle patiënten krijgen ook een vaste dosis chloortalidon (een diureticum, eenmaal daags oraal 25 mg). We zullen de 24-uurs ambulante BP, het BP-controlepercentage en de therapietrouw van de patiënt en de aanvaardbaarheid van de behandeling tussen de groepen vergelijken.

Doel 2: De hypothese testen dat chronische warmtetherapie de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide zal verbeteren, wat de sympathische vasoconstrictie kan verminderen en de vasculaire functie kan verbeteren bij oudere hypertensieve vrouwen. We zullen state-of-the-art technieken van microneurografie, Doppler-echografie en applanatie-tonometrie gebruiken om sympathische neurale controle en hart-vasculaire functie te beoordelen bij alle patiënten die deelnamen aan Aim 1 voor en na 8 weken warmtetherapie.

Studieprocedures:

Screening: Potentiële deelnemers worden uitgenodigd in het laboratorium waar een onderzoeksverpleegkundige en onderzoekers de patiënt het institutioneel goedgekeurde toestemmingsformulier laten lezen en het onderzoek uitleggen. Geïnformeerde toestemming zal voorafgaand aan de screening worden verkregen. Daarna zullen we een lichamelijk onderzoek uitvoeren, een beoordeling van de medische geschiedenis en medicatie, en een verdere evaluatie van in- en uitsluitingscriteria bij potentiële patiënten.

Wash-out: Patiënten die momenteel worden behandeld met antihypertensiva zullen geleidelijk stoppen met het innemen van hun eigen medicijnen. Ten minste één week nadat alle antihypertensiva zijn gestopt, wordt 24-uurs ambulante bloeddrukmeting (SunTech) uitgevoerd. Patiënten met een wakkere bloeddruk <140/90 of ≥180/110 mmHg worden uitgesloten.

Inloop: alle patiënten krijgen een inloopperiode van 2 weken voorafgaand aan de pre-test en ze zullen tijdens deze periode worden behandeld met een vaste dosis chloortalidon (een diureticum, 25 mg oraal eenmaal daags) om buitensporige verhogingen van de bloeddruk te voorkomen (voor veiligheidsredenen). Dit is een eerstelijns antihypertensivum dat gewoonlijk wordt voorgeschreven. Eerdere studies toonden aan dat chloortalidon de oxidatieve stress niet vermindert, noch de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide en de endotheliale functie verandert.

Patiëntbewaking tijdens de inloopperiode: Patiënten moeten hun bloeddruk dagelijks thuis meten/opnemen met behulp van een geautomatiseerd apparaat dat wij ter beschikking stellen (Life-Source). Patiënten zullen wekelijks ons laboratorium bezoeken voor een bloeddrukcontrole, het tellen van pillen en het controleren van de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. laag kalium- en natriumgehalte, hoog urinezuur- en calciumgehalte, symptomatische hypotensie, enz.). Patiënten worden uitgesloten als ze het onderzoeksgeneesmiddel niet kunnen verdragen. Bovendien zullen patiënten worden gevraagd om hun eigen antihypertensiva te hervatten en zullen daarna worden uitgesloten van het onderzoek als hun systolische bloeddruk ≥160 mmHg is en/of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg is na 2 weken inlopen of als de patiënt heeft klinische symptomen geassocieerd met verhoogde bloeddruk (d.w.z. hoofdpijn, duizeligheid of misselijkheid). Wij zijn van mening dat deze aanpak de patiënten geen buitensporige risico's zal opleveren en een betere experimentele controle mogelijk zal maken. 24-uurs ambulante bloeddruk wordt onmiddellijk na de inloopperiode herhaald en patiënten met een wakkere bloeddruk <130/80 mmHg worden uitgesloten van het onderzoek op basis van de nieuwe richtlijnen voor hypertensie.8, 9 Deze inloopbenadering heeft succesvol geïmplementeerd in het laboratorium van de PI.

Laboratoriumbeoordelingen: Sympathische neurale controle en vasculaire functie zullen onmiddellijk na de inloopperiode worden beoordeeld (zie testen op dag 1 en dag 2 hieronder voor details). Deze neuraal-vasculaire beoordelingen worden herhaald na 8 weken interventie of controlebehandelingen binnen 48 uur na de laatste warmtetherapiesessie.

Dag 1: Beoordeling van sympathische neurale controle. Deze beoordelingen vinden plaats bij het Instituut voor Bewegen en Milieugeneeskunde. Patiënten zullen ontspannen in rugligging liggen en een intraveneuze katheter zal in de antecubitale ader op de niet-dominante arm worden ingebracht. Arm-manchet BP zal worden gemeten door middel van elektrosfygmomanometrie (SunTech). Slag-voor-slag vinger BP zal worden gemeten door fotoplethysmografie (Nexfin). De beat-by-beat BP-registraties worden gevalideerd met behulp van de SunTech-metingen, aangezien Nexfin nauwkeurig is voor veranderingen in BP, maar niet voor absolute waarden. De hartslag wordt gemeten vanaf afleiding II van het elektrocardiogram. Ademhalingsbewegingen worden gecontroleerd met een neuscanule. Spier-sympathische zenuwactiviteit (MSNA) wordt geregistreerd vanaf de peroneuszenuw (microneurografie). De doorbloeding van de hersenen (middelste hersenslagader) wordt gemeten met behulp van transcraniële doppler. Femorale doorbloeding zal worden verkregen met behulp van duplex-echografie.

Minstens 30 minuten na de instrumentatie worden bloedmonsters genomen via de intraveneuze katheter voor metingen van de plasmaconcentratie van catecholamine, plasmarenine-activiteit, aldosteron, vasopressine, elektrolyten, hemoglobine en hematocriet. Het hartminuutvolume wordt met tussenpozen gemeten met behulp van de acetyleen rebreathing-techniek. De linkerventrikelfunctie wordt beoordeeld door middel van echocardiografie.

Ten minste 10 minuten nadat een acceptabel zenuwsignaal is verkregen, worden basislijngegevens verzameld tijdens spontane ademhaling en gecontroleerde ademhaling (0,2 Hz, 12 ademhalingen per minuut) gedurende elk 10 minuten. Daarna wordt een Valsalva-manoeuvre uitgevoerd bij een uitgeademde druk van 40 mmHg om de baroreflexfunctie te beoordelen en de inspanningsperiode duurt 20 seconden. Vervolgens zal een koude-pressortest worden uitgevoerd om de integriteit van centrale vasomotorische processen en hun efferente banen te evalueren. Gedurende 5 minuten worden basislijnmetingen uitgevoerd, waarna de dominante hand van de patiënt gedurende 2 minuten tot aan de pols in een ijswaterbad (50% ijs en 50% water, ~4°C) wordt geplaatst. Na een voldoende herstelperiode (d.w.z. ≥15 min), zullen de patiënten dan een statische handgreep uitvoeren met de dominante hand bij 40% van de maximale vrijwillige samentrekking tot vermoeidheid, gevolgd door 2 min post-training circulatoire occlusie met een bovenarmmanchet opgeblazen tot 250 mmHg. De handgreeptest beoordeelt de cardiovasculaire reactiviteit op isometrische oefening en occlusie van de bloedsomloop na de training biedt een manier om de activering van de metaboreflex van de skeletspier te isoleren, onafhankelijk van mechanoreflexactivering en centrale commando. Na nog een voldoende herstelperiode (d.w.z. ≥15 min), worden basislijnmetingen uitgevoerd gedurende 10 min, wordt een geleidelijke rechtopstaande kanteling (30⁰ gedurende 5 min en 60⁰ gedurende 20 min of tot presyncope) uitgevoerd om de controle van de autonome bloedsomloop tijdens orthostatische stress te beoordelen. BP, hartslag, ademhaling, MSNA en doorbloeding van de hersenen worden continu geregistreerd, terwijl het hartminuutvolume, de diameter van de dijslagader en de bloedsnelheid worden gemeten aan het einde van een kanteling van 30° en elke 5 minuten tijdens een kanteling van 60°. Na 5 en 20 minuten kantelen van 60⁰ wordt bloed afgenomen. Vervolgens wordt de patiënt teruggebracht naar de rugligging voor herstel en worden de microneurografische elektroden verwijderd.

Na een voldoende herstelperiode (d.w.z. ≥30 min), wordt het bloedvolume gemeten met behulp van een aangepaste rebreathing-methode voor koolmonoxide in zittende positie.

Dag 2: Beoordeling vasculaire functie. Deze beoordelingen vinden plaats in het Health Science Center van de Universiteit van Noord-Texas. Arteriële tonometrie met gelijktijdig elektrocardiogram zal worden verkregen van de radiale, femorale en halsslagaders met behulp van een sonde ter grootte van een potlood (SphygmoCor) over de maximale pulsatie van de slagader. Doorgangsafstanden zullen worden gemeten door metingen van het lichaamsoppervlak van de suprasternale inkeping naar elke plaats waar de hartslag wordt geregistreerd. De verkregen tonometriegegevens zullen worden gebruikt om de pulsgolfsnelheid en augmentatiedruk of -index te beoordelen. De brachiale bloeddruk wordt gemeten met behulp van elektrofygmomanometrie (SunTech). De diameter, pulsgolfvorm en de intima-mediadikte van de rechter gemeenschappelijke halsslagader zullen worden gemeten (echografie Doppler). De stijfheidsindex van de gemeenschappelijke halsslagader wordt berekend op basis van pulserende veranderingen van de arteriële diameter en de systemische bloeddruk van de halsslagader.

De veno-arteriolaire respons wordt beoordeeld tijdens beenafhankelijkheid in rugligging. In het kort, de meting van de diameter en snelheid van de dijbeenslagader zal worden uitgevoerd met behulp van ultrasone Doppler op één been in horizontale positie. Vervolgens wordt dat been bij de heup neergelaten ~ 40 cm onder de contralaterale (d.w.z. liggende) enkel. Na een stabilisatieperiode van 60 seconden worden de bovengenoemde ultrasone Doppler-metingen herhaald, samen met continue metingen van hartslag en bloeddruk. Het been bevindt zich gedurende 5 minuten in de afhankelijke positie. Daarna wordt het neergelaten been weer horizontaal.

Endotheel-afhankelijke flow-gemedieerde dilatatie van de brachiale en oppervlakkige femorale arteriën zal worden gemeten met behulp van het Doppler-echografieapparaat met hoge resolutie. Een BP-manchet wordt om de rechter onderarm of rechterdij van de proefpersoon geplaatst. De slagaders worden gedurende 1 minuut longitudinaal gescand en de einddiastolische diameter en bloedsnelheid worden gemeten. Daarna wordt de bloeddrukmanchet gedurende 5 minuten opgeblazen tot een druk van 250 mmHg en vervolgens snel leeggelaten. Er worden gedurende 1,5 minuut voor het leeglopen van de manchet beelden opgenomen en gedurende 3 minuten na het leeglopen van de manchet continu.

Endotheelonafhankelijke dilatatie van de arteria brachialis zal worden gemeten met behulp van een Doppler-echografieapparaat met hoge resolutie. De arteria brachialis wordt longitudinaal gescand gedurende een basislijnperiode van 1 minuut en gedurende 10 minuten na sublinguale toediening van nitroglycerine (400 μg afgemeten spray).

De microvasculaire functie van de huid wordt beoordeeld in de arm en/of het been met behulp van de microdialysetechniek. Deze aanpak maakt de beoordeling van de microvasculaire functie en de modulatie van deze respons door stikstofmonoxide en de kwantificering van microvasculaire remodellering mogelijk door de maximale vasodilatatie te beoordelen. Met behulp van een aseptische techniek worden 2 microdialysesondes ingebracht in de huidlaag van de huid in het onderbeen met behulp van een 24G-naald. Vervolgens wordt Ringers-oplossing of 0,9% zoutoplossing (controle) of de arginine-analoog Nω-nitro-L-arginine-methylester-hydrochloride (L-NAME, 20 mM), een remmer van stikstofmonoxidesynthase, via de microdialysesondes toegediend. Een laser-Doppler-flowmeter die is ondergebracht in een lokaal verwarmingsapparaat, wordt direct boven elke microdialysesonde geplaatst en wordt gebruikt om de basale cutane bloedstroom en de vasodilatorrespons op lokale verwarming van de huid (39°C) te meten. De vaatverwijdende respons op deze lokale verwarmingsstimulus is grotendeels afhankelijk van stikstofmonoxide. We kunnen dus het effect van chronische warmtetherapie op de stikstofmonoxide-afhankelijke microvasculaire functie bepalen door vasodilatatie van de huid tussen controle- en L-NAME-sites te vergelijken. Ten slotte wordt de huid verwarmd tot 43 °C en wordt natriumnitroprusside (56 mM) in alle sondes geïnfundeerd om de maximale microcirculatiedilatatorfunctie te beoordelen.

Circulerende markers van vasculair letsel en vasoactieve stoffen zullen worden beoordeeld in serum en/of plasma. Een intraveneuze katheter wordt in een antecubitale ader ingebracht. Er wordt ongeveer 40 ml veneus bloed afgenomen en verdeeld over afzonderlijke buisjes met de juiste conserveermiddelen en reagentia. Buizen worden vervolgens gecentrifugeerd, het plasma of serum wordt geëxtraheerd en in een vriezer bewaard voor latere analyse. Als proefpersonen ermee instemmen, kunnen hun geanonimiseerde gegevens en bloedmonsters (verzameld uit dit onderzoek) voor onbepaalde tijd en veilig worden bewaard voor toekomstig onderzoek naar cardiovasculaire gezondheid.

Warmtetherapie onderbenen: Patiënten in de interventiegroep moeten 4 keer per week onderbeenverwarming uitvoeren via onderdompeling in water tot aan de knie in een circulerend waterbad (FootSmart® Foot and Leg Bath Massager), waarbij elke sessie 45 minuten duurt. De meegeleverde beenspa kan de watertemperatuur fijn en gelijkmatig regelen op 42°C. Patiënten krijgen een therapielogboek waarin ze de data en tijden van elke therapiesessie moeten bijhouden. De huidtemperatuur van een ondergedompeld been en de watertemperatuur worden geregistreerd en elektronisch vastgelegd via een goedkope, op batterijen werkende datalogging-thermometer (Omega NOMAD) die aan elke proefpersoon wordt verstrekt. De bloeddruk wordt voor en direct na elke verwarmingssessie gemeten en de hartslag wordt geregistreerd met behulp van een Polar hartslagmeter. Warmtetherapie duurt 8 weken. Dit warmteregime (bijv. frequentie en duur) wordt voorgesteld op basis van eerder werk met behulp van regionale warmtetherapie en warmtetherapie voor het hele lichaam.

Patiënten in de controlegroep dompelen hun benen met dezelfde frequentie en duur onder in een thermoneutraal waterbad (33°C).

Behandeling met antihypertensiva en veiligheidsevaluatie: Alle patiënten zullen chloortalidon (25 mg eenmaal daags) blijven gebruiken gedurende 8 weken interventie. Patiënten moeten dagelijks thuis hun bloeddruk meten en om de twee weken ons laboratorium bezoeken. De veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksgeneesmiddel zullen tijdens elk bezoek worden geëvalueerd en patiënten zullen worden gevraagd hun eigen medicatie(s) te hervatten en zullen daarna worden uitgesloten als BP ≥160/100 mmHg (om veiligheidsredenen). De therapietrouw van de patiënt aan het onderzoeksgeneesmiddel zal worden beoordeeld door middel van het tellen van de pillen tijdens het kantoorbezoek om de 2 weken en bloedonderzoek na 8 weken behandeling.