Terapia de calor en mujeres mayores hipertensas

Esperamos que durante un período de 6 años, 500 mujeres hipertensas mayores sean evaluadas, 200 de ellas se inscribirán y 100 completarán todo el proyecto.

Objetivo 1: Probar la hipótesis de que la terapia térmica crónica combinada con un fármaco antihipertensivo es superior al tratamiento farmacológico solo para reducir la PA en mujeres mayores hipertensas. Asignaremos aleatoriamente a mujeres mayores hipertensas a un grupo de intervención o a un grupo de control. Los pacientes en el grupo de intervención deberán realizar 8 semanas de terapia de calor en la parte inferior de la pierna en el hogar a través de la inmersión en agua hasta la rodilla en un baño con circulación (temperatura del agua 42°C, 4 veces por semana, 45 min por sesión), mientras que los pacientes del grupo control sumergirán sus piernas en un baño de agua termoneutro (33°C) con la misma frecuencia y duración. Todos los pacientes también recibirán una dosis fija de clortalidona (un diurético, 25 mg por vía oral una vez al día). Compararemos la PA ambulatoria de 24 horas, la tasa de control de la PA y la adherencia y aceptabilidad del paciente al tratamiento entre los grupos.

Objetivo 2: probar la hipótesis de que la terapia térmica crónica mejorará la biodisponibilidad del óxido nítrico, lo que puede disminuir la vasoconstricción simpática y mejorar la función vascular en mujeres hipertensas mayores. Usaremos técnicas de vanguardia de microneurografía, ultrasonido Doppler y tonometría de aplanación para evaluar el control neural simpático y la función cardiaca-vascular en todos los pacientes inscritos en el Objetivo 1 antes y después de 8 semanas de terapia de calor.

Procedimientos de estudio:

Selección: Se invitará a los participantes potenciales al laboratorio donde una enfermera de investigación y los investigadores harán que el paciente lea el formulario de consentimiento aprobado institucionalmente y le explicarán el estudio. Se obtendrá el consentimiento informado antes de la selección. Posteriormente, realizaremos un examen físico, una revisión del historial médico y la medicación, y una evaluación adicional de los criterios de inclusión y exclusión en pacientes potenciales.

Lavado: los pacientes que actualmente reciben tratamiento con agentes antihipertensivos dejarán de tomar gradualmente sus propios medicamentos. Al menos una semana después de suspender todos los medicamentos antihipertensivos, se realizará un control ambulatorio de la PA de 24 horas (SunTech). Se excluirán los pacientes con PA despierto < 140/90 o ≥ 180/110 mmHg.

Preinclusión: todos los pacientes tendrán una preinclusión de 2 semanas antes de la prueba previa y serán tratados con una dosis fija de clortalidona (un diurético, 25 mg por vía oral una vez al día) durante este período para evitar aumentos excesivos de la PA. (por razones de seguridad). Este es un agente antihipertensivo de primera línea comúnmente recetado. Estudios previos demostraron que la clortalidona no reduce el estrés oxidativo, ni altera la biodisponibilidad del óxido nítrico y la función endotelial.

Supervisión del paciente durante el período de preinclusión: los pacientes deberán medir/registrar su PA diariamente en casa mediante un dispositivo automatizado que proporcionamos (Life-Source). Los pacientes visitarán nuestro laboratorio semanalmente para controlar la presión arterial, contar las pastillas y controlar la seguridad y la tolerabilidad del fármaco del estudio (p. niveles bajos de potasio y sodio, niveles altos de ácido úrico y calcio, hipotensión sintomática, etc.). Los pacientes serán excluidos si no pueden tolerar el fármaco del estudio. Además, se les pedirá a los pacientes que retomen sus propios medicamentos antihipertensivos y, a partir de entonces, serán excluidos del estudio si su PA sistólica es ≥160 mmHg y/o la PA diastólica es ≥100 mmHg después de 2 semanas de preinclusión o si el paciente tiene síntomas clínicos asociados con PA elevada (es decir, dolor de cabeza, mareos o náuseas). Creemos que este enfoque no impondrá riesgos excesivos a los pacientes y permitirá un mejor control experimental. La PA ambulatoria de veinticuatro horas se repetirá inmediatamente después del período de preinclusión, y los pacientes con PA despierto <130/80 mmHg serán excluidos del estudio según las nuevas guías de hipertensión8, 9. Este enfoque de preinclusión tiene implementado con éxito en el laboratorio de PI.

Evaluaciones de laboratorio: el control neural simpático y la función vascular se evaluarán inmediatamente después del período de preinclusión (consulte las pruebas del Día 1 y el Día 2 a continuación para obtener más detalles). Estas evaluaciones neural-vasculares se repetirán después de 8 semanas de intervención o tratamientos de control dentro de las 48 horas posteriores a la última sesión de terapia de calor.

Día 1: Evaluación del control neural simpático. Estas evaluaciones se llevarán a cabo en el Instituto de Ejercicio y Medicina Ambiental. Los pacientes estarán relajados en posición supina y se insertará un catéter intravenoso en la vena antecubital del brazo no dominante. La PA del brazo se medirá mediante electroesfigmomanometría (SunTech). La PA latido a latido del dedo se medirá mediante fotopletismografía (Nexfin). Los registros de PA latido a latido se validarán con las medidas de SunTech, ya que Nexfin es preciso para los cambios en la PA, pero no para los valores absolutos. La frecuencia cardíaca se medirá a partir de la derivación II del electrocardiograma. Los movimientos respiratorios se controlarán con una cánula nasal. La actividad del nervio simpático muscular (MSNA) se registrará desde el nervio peroneo (microneurografía). El flujo sanguíneo cerebral (arteria cerebral media) se medirá mediante Doppler transcraneal. El flujo sanguíneo femoral se obtendrá mediante ecografía dúplex.

Al menos 30 min después de la instrumentación, se tomarán muestras de sangre a través del catéter intravenoso para las mediciones de concentración de catecolaminas plasmáticas, actividad de renina plasmática, aldosterona, vasopresina, electrolitos, hemoglobina y hematocrito. El gasto cardíaco se medirá de forma intermitente mediante la técnica de reinhalación de acetileno. La función ventricular izquierda se evaluará mediante ecocardiografía.

Al menos 10 minutos después de obtener una señal nerviosa aceptable, se recopilarán datos de referencia durante la respiración espontánea y la respiración controlada (0,2 Hz, 12 respiraciones por minuto) durante 10 minutos cada una. Posteriormente, se realizará una maniobra de Valsalva a 40 mmHg de presión espirada para la evaluación de la función barorrefleja y el período de esfuerzo tendrá una duración de 20 segundos. A continuación, se realizará una prueba de presión en frío para evaluar la integridad de los procesos vasomotores centrales y sus vías eferentes. Se realizarán mediciones basales durante 5 min y luego se colocará la mano dominante del paciente en un baño de agua helada (50 % hielo y 50 % agua, ~4 °C) hasta la muñeca durante 2 min. Después de un período de recuperación suficiente (es decir, ≥15 min), los pacientes luego realizarán un agarre manual estático con la mano dominante al 40 % de la contracción voluntaria máxima hasta la fatiga, seguido de 2 min de oclusión circulatoria posterior al ejercicio con un manguito inflado a 250 mmHg. La prueba de agarre evaluará la reactividad cardiovascular al ejercicio isométrico y la oclusión circulatoria posterior al ejercicio proporciona un medio para aislar la activación del metaborreflejo del músculo esquelético independientemente de la activación del mecanorreflejo y el comando central. Después de otro período de recuperación suficiente (es decir, ≥15 min), se realizarán mediciones de referencia durante 10 min, se realizará una inclinación vertical graduada (30⁰ durante 5 min y 60⁰ durante 20 min o hasta el presíncope) para evaluar el control circulatorio autonómico durante el estrés ortostático. La presión arterial, la frecuencia cardíaca, la respiración, el MSNA y el flujo sanguíneo cerebral se registrarán continuamente, mientras que el gasto cardíaco, el diámetro de la arteria femoral y la velocidad de la sangre se medirán al final de la inclinación de 30° y cada 5 minutos durante la inclinación de 60°. La muestra de sangre se tomará después de 5 y 20 min de inclinación de 60⁰. Luego, el paciente volverá a la posición supina para su recuperación y se retirarán los electrodos microneurográficos.

Después de un período de recuperación suficiente (es decir, ≥30 min), el volumen de sangre se medirá usando un método de reinhalación de monóxido de carbono modificado en la posición sentada.

Día 2: Evaluación de la función vascular. Estas evaluaciones se llevarán a cabo en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad del Norte de Texas. Se obtendrá tonometría arterial con electrocardiograma simultáneo de las arterias radial, femoral y carótida utilizando una sonda del tamaño de un lápiz (SphygmoCor) sobre la pulsación máxima de la arteria. Las distancias de tránsito se medirán mediante mediciones de la superficie corporal desde la muesca supraesternal hasta cada sitio de registro del pulso. Los datos tonométricos obtenidos se utilizarán para evaluar la velocidad de la onda del pulso y la presión o el índice de aumento. La presión arterial braquial se medirá mediante electrofigmomanometría (SunTech). Se medirá el diámetro, la forma de onda del pulso y el grosor íntima-media de la arteria carótida común derecha (ultrasonido Doppler). El índice de rigidez de la arteria carótida común se calculará a partir de los cambios pulsátiles del diámetro arterial y la presión arterial sistémica de la arteria carótida.

La respuesta venoarteriolar se evaluará durante la dependencia de las piernas en posición supina. Brevemente, la medición del diámetro y la velocidad de la arteria femoral se realizará mediante ecografía Doppler en una pierna en posición horizontal. Luego, esa pierna se bajará a la altura de la cadera unos 40 cm por debajo del tobillo contralateral (es decir, en decúbito supino). Después de un período de estabilización de 60 segundos, se repetirán las mediciones de ultrasonido Doppler antes mencionadas, junto con mediciones continuas de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La pierna estará en la posición dependiente durante 5 minutos. Después de eso, la pierna bajada volverá a la posición horizontal.

La dilatación mediada por flujo dependiente del endotelio de las arterias braquial y femoral superficial se medirá utilizando la máquina de ultrasonido Doppler de alta resolución. Se colocará un manguito de presión arterial en el antebrazo derecho o el muslo derecho del sujeto. Las arterias se explorarán longitudinalmente durante 1 minuto y se medirán el diámetro diastólico final y la velocidad de la sangre. Después de eso, el manguito de presión arterial se inflará a una presión de 250 mmHg durante 5 minutos y luego se desinflará rápidamente. Las imágenes se grabarán durante 1,5 minutos antes del desinflado del manguito y de forma continua durante 3 minutos después del desinflado del manguito.

La dilatación independiente del endotelio de la arteria braquial se medirá utilizando una máquina de ultrasonido Doppler de alta resolución. La arteria braquial se escaneará longitudinalmente durante un período de referencia de 1 minuto y durante 10 minutos después de la administración sublingual de nitroglicerina (400 μg de pulverización dosificada).

Se evaluará la función microvascular cutánea en brazo y/o pierna mediante la técnica de microdiálisis. Este enfoque permite la evaluación de la función microvascular y la modulación de esta respuesta por el óxido nítrico y la cuantificación de la remodelación microvascular mediante la evaluación de la vasodilatación máxima. Con una técnica aséptica, se insertarán 2 sondas de microdiálisis en la capa dérmica de la piel de la parte inferior de la pierna con una aguja de 24 G. Posteriormente, se infundirá solución de Ringers o solución salina al 0,9 % (control) o el análogo de arginina Nω-nitro-L-arginina metil éster clorhidrato (L-NAME, 20 mM), un inhibidor de la óxido nítrico sintasa a través de las sondas de microdiálisis. Se colocará directamente sobre cada sonda de microdiálisis un caudalímetro láser Doppler alojado en un dispositivo de calentamiento local y se utilizará para medir el flujo sanguíneo cutáneo basal y la respuesta vasodilatadora al calentamiento local de la piel (39 °C). La respuesta vasodilatadora a este estímulo de calentamiento local depende en gran medida del óxido nítrico. Por lo tanto, podemos determinar el efecto de la terapia térmica crónica sobre la función microvascular dependiente del óxido nítrico comparando la vasodilatación cutánea entre los sitios de control y L-NAME. Finalmente, la piel se calentará a 43 °C y se infundirá nitroprusiato de sodio (56 mM) en todas las sondas para evaluar la función dilatadora microcirculatoria máxima.

Se evaluarán marcadores circulantes de lesión vascular y sustancias vasoactivas en suero y/o plasma. Se insertará un catéter intravenoso en una vena antecubital. Se extraerán aproximadamente 40 ml de sangre venosa y se distribuirán en tubos separados que contengan conservantes y reactivos apropiados. A continuación, se centrifugarán los tubos, se extraerá el plasma o suero y se almacenará en un congelador para su posterior análisis. Si los sujetos están de acuerdo, sus datos anonimizados y muestras de sangre (recolectadas de este estudio de investigación) pueden conservarse de manera indefinida y segura para futuras investigaciones sobre salud cardiovascular.

Terapia de calor para la parte inferior de la pierna: los pacientes en el grupo de intervención deberán calentar la parte inferior de la pierna mediante inmersión en agua hasta la rodilla en un baño de agua con circulación (FootSmart® Foot and Leg Bath Massager) 4 veces por semana y cada sesión dura 45 min. El spa para piernas provisto puede controlar de manera fina y uniforme la temperatura del agua a 42 °C. Los pacientes recibirán un registro de terapia en el que deben realizar un seguimiento de las fechas y horas de cada sesión de terapia. La temperatura de la piel de una pierna sumergida, así como la temperatura del agua, se registrarán y registrarán electrónicamente a través de un termómetro de registro de datos operado por batería de bajo costo (Omega NOMAD) que se proporcionará a cada sujeto. La PA se medirá antes e inmediatamente después de cada sesión de calentamiento y la frecuencia cardíaca se registrará con un monitor de frecuencia cardíaca Polar. La terapia de calor tendrá una duración de 8 semanas. Este régimen de calor (p. frecuencia y duración) se propone en base a trabajos previos que utilizan terapia de calor regional y de cuerpo entero.

Los pacientes del grupo control sumergirán sus piernas en un baño de agua termoneutro (33°C) con la misma frecuencia y duración.

Tratamiento con fármacos antihipertensivos y evaluación de seguridad: Todos los pacientes continuarán tomando clortalidona (25 mg una vez al día) durante las 8 semanas de intervención. Los pacientes deberán medir la PA diariamente en casa y visitar nuestro laboratorio cada dos semanas. La seguridad y la tolerabilidad del fármaco del estudio se evaluarán durante cada visita, y se pedirá a los pacientes que retomen sus propios medicamentos y, a partir de entonces, serán excluidos si la PA es ≥160/100 mmHg (por razones de seguridad). La adherencia del paciente al fármaco del estudio se evaluará mediante el recuento de pastillas durante la visita al consultorio cada 2 semanas y análisis de sangre después de 8 semanas de tratamiento.