Lämpöhoito iäkkäillä hypertensiivisillä naisilla

Odotamme, että kuuden vuoden aikana seulotaan 500 ikääntyvää verenpainetautia naista, joista 200 otetaan mukaan ja 100 suorittaa koko projektin.

Tavoite 1: Testaa hypoteesia, että krooninen lämpöhoito yhdistettynä verenpainelääkkeeseen on parempi kuin pelkkä lääkehoito alentamaan verenpainetta iäkkäillä verenpainetautia sairastavilla naisilla. Nimeämme satunnaisesti vanhemmat verenpainetautia sairastavat naiset joko interventioryhmään tai kontrolliryhmään. Interventioryhmän potilaiden tulee suorittaa 8 viikon kotipohjaista sääreen lämpöhoitoa veteen upottamalla polveen asti kiertokylvyssä (veden lämpötila 42°C, 4 kertaa viikossa, 45 min per hoitokerta), kun taas Kontrolliryhmän potilaat upottavat jalkansa lämpöneutraaliin vesihauteeseen (33°C) samalla tiheydellä ja kestolla. Kaikki potilaat saavat myös kiinteän annoksen klooritalidonia (diureetti, 25 mg suun kautta kerran päivässä). Vertailemme 24 tunnin ambulatorista verenpainetta, verenpaineen kontrollitiheyttä sekä potilaan hoitoon sitoutumista ja hyväksyttävyyttä ryhmien välillä.

Tavoite 2: Testaa hypoteesia, että krooninen lämpöhoito parantaa typpioksidin hyötyosuutta, mikä voi vähentää sympaattista vasokonstriktiota ja parantaa verisuonten toimintaa iäkkäillä verenpainetautia sairastavilla naisilla. Käytämme uusinta mikroneurografiaa, Doppler-ultraääntä ja applanaatiotonometriaa sympaattisen hermoston hallinnan ja sydän- ja verisuonitoiminnan arvioimiseen kaikilla tavoite 1 -potilailla ennen ja jälkeen 8 viikon lämpöhoidon.

Opiskelumenettelyt:

Seulonta: Mahdolliset osallistujat kutsutaan laboratorioon, jossa tutkimushoitaja ja tutkijat pyytävät potilasta lukemaan laitoksen hyväksymän suostumuslomakkeen ja selittämään tutkimuksen. Tietoinen suostumus hankitaan ennen seulontaa. Sen jälkeen suoritamme fyysisen tutkimuksen, lääketieteellisen historian ja lääkityksen tarkastelun sekä lisäarvioinnin mahdollisten potilaiden mukaan ottamista ja poissulkemisesta.

Huuhtelu: Potilaat, joita tällä hetkellä hoidetaan verenpainetta alentavilla aineilla, lopettavat asteittain omien lääkkeiden käytön. Ainakin viikon kuluttua kaikkien verenpainelääkkeiden käytön lopettamisesta suoritetaan 24 tunnin ambulatorinen verenpaineen seuranta (SunTech). Potilaat, joiden hereillä oleva verenpaine on <140/90 tai ≥180/110 mmHg, suljetaan pois.

Sisäänajo: Kaikilla potilailla on 2 viikon sisäänajo ennen esitestausta, ja heitä hoidetaan kiinteällä annoksella klooritalidonia (diureetti, 25 mg suun kautta kerran vuorokaudessa) tänä aikana verenpaineen liiallisen nousun välttämiseksi. (turvallisuussyistä). Tämä on ensisijainen verenpainelääke, jota yleensä määrätään. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että klooritalidoni ei vähennä oksidatiivista stressiä eikä muuta typpioksidin hyötyosuutta eikä endoteelin toimintaa.

Potilaiden seuranta sisäänajon aikana: Potilaiden on mitattava/kirjattava verenpaineensa päivittäin kotona käyttämällä tarjoamaamme automatisoitua laitetta (Life-Source). Potilaat vierailevat laboratoriossamme viikoittain verenpaineen tarkistuksessa, pillereiden laskennassa sekä tutkimuslääkkeen turvallisuuden ja siedettävyyden seurantaa varten (esim. alhainen kalium- ja natriumpitoisuus, korkea virtsahappo- ja kalsiumpitoisuus, oireinen hypotensio jne.). Potilaat suljetaan pois, jos he eivät siedä tutkimuslääkettä. Lisäksi potilaita pyydetään jatkamaan oman verenpainelääkityksensä käyttöä ja heidät suljetaan sen jälkeen pois tutkimuksesta, jos heidän systolinen verenpaineensa on ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg kahden viikon sisäänajon jälkeen tai jos potilaalla on kohonneeseen verenpaineeseen liittyviä kliinisiä oireita (esim. päänsärky, huimaus tai pahoinvointi). Uskomme, että tämä lähestymistapa ei aiheuta liiallisia riskejä potilaille ja mahdollistaa paremman kokeellisen hallinnan. 24 tunnin ambulatorinen verenpaine toistetaan välittömästi sisäänajojakson jälkeen, ja potilaat, joiden hereillä oleva verenpaine <130/80 mmHg, suljetaan pois tutkimuksesta uusien verenpainetautiohjeiden perusteella.8, 9 Tämä sisäänajo-lähestymistapa on toteutettu onnistuneesti PI:n laboratoriossa.

Laboratorioarvioinnit: Sympaattisen hermoston hallinta ja verisuonten toiminta arvioidaan välittömästi sisäänajojakson jälkeen (katso päivän 1 ja päivän 2 testit alta yksityiskohtaisesti). Nämä hermo-verisuoniarvioinnit toistetaan 8 viikon interventio- tai kontrollihoitojen jälkeen 48 tunnin sisällä viimeisestä lämpöhoitokerrasta.

Päivä 1: Sympaattisen hermoston kontrollin arviointi. Arvioinnit tehdään Liikunta- ja ympäristölääketieteen instituutissa. Potilaat rentoutuvat makuuasennossa, ja suonensisäinen katetri asetetaan ei-dominoivan käsivarren kyynärpäälaskimoon. Käsimansetin verenpaine mitataan sähkösfygmomanometrialla (SunTech). Lyönti lyönniltä sormen verenpaine mitataan fotopletysmografialla (Nexfin). Lyöntikohtaiset verenpainetallenteet validoidaan SunTech-mittauksilla, koska Nexfin on tarkka verenpaineen muutoksille, mutta ei absoluuttisille arvoille. Syke mitataan EKG:n johdosta II. Hengitysliikkeitä seurataan nenäkanyylillä. Lihassympaattisen hermon aktiivisuus (MSNA) tallennetaan peroneaalisesta hermosta (mikroneurografia). Aivojen verenvirtaus (keskimmäinen aivovaltimo) mitataan käyttämällä transkraniaalista Doppleria. Reisiluun verenkierto saadaan dupleksiultraäänellä.

Vähintään 30 minuuttia instrumentoinnin jälkeen suonensisäisen katetrin kautta otetaan verinäytteitä plasman katekoliamiinipitoisuuden, plasman reniiniaktiivisuuden, aldosteronin, vasopressiinin, elektrolyyttien, hemoglobiinin ja hematokriitin mittaamiseksi. Sydämen minuuttitilavuus mitataan ajoittain käyttämällä asetyleenirebething-tekniikkaa. Vasemman kammion toiminta arvioidaan kaikukardiografialla.

Vähintään 10 minuuttia sen jälkeen, kun hyväksyttävä hermosignaali on saatu, perustiedot kerätään spontaanin hengityksen ja kontrolloidun hengityksen (0,2 Hz, 12 hengitystä minuutissa) aikana 10 minuutin ajan. Sen jälkeen suoritetaan Valsalva-liikkeellä 40 mmHg uloshengityspaineella barorefleksitoiminnan arviointi ja rasitusjakso kestää 20 sekuntia. Seuraavaksi suoritetaan kylmäpainetesti keskusvasomotoristen prosessien ja niiden efferenttireittien eheyden arvioimiseksi. Perusmittauksia tehdään 5 minuutin ajan, minkä jälkeen potilaan hallitseva käsi asetetaan jäävesihauteeseen (50 % jäätä ja 50 % vettä, ~4°C) ranteeseen asti 2 minuutiksi. Riittävän toipumisajan jälkeen (esim. ≥15 min), potilaat pitävät sitten staattista kädensijaa hallitsevalla kädellä 40 %:lla maksimaalisesta vapaaehtoisesta supistuksesta väsymykseen asti, minkä jälkeen suoritetaan 2 minuutin verenkiertotukkeuma harjoituksen jälkeen ja olkavarren mansetti on täytetty 250 mmHg:iin. Kädensijatesti arvioi kardiovaskulaarisen reaktiivisuuden isometriseen harjoitteluun, ja harjoituksen jälkeinen verenkiertotukkeuma tarjoaa keinon eristää luurankolihasten metaborefleksin aktivoituminen mekanorefleksin aktivoinnista ja keskuskäskystä riippumatta. Toisen riittävän toipumisjakson jälkeen (esim. ≥ 15 min), tehdään perusmittauksia 10 minuutin ajan, suoritetaan asteittainen pystykallistus (30 ⁰ 5 minuutin ajan ja 60 ⁰ 20 minuutin ajan tai presynkooppiin asti) autonomisen verenkierron hallinnan arvioimiseksi ortostaattisen rasituksen aikana. BP, syke, hengitys, MSNA ja aivojen verenvirtaus tallennetaan jatkuvasti, kun taas sydämen minuuttitilavuus, reisivaltimon halkaisija ja veren nopeus mitataan 30° kallistuksen lopussa ja 5 minuutin välein 60° kallistuksen aikana. Verinäyte otetaan 5 ja 20 minuutin 60 asteen kallistuksen jälkeen. Sitten potilas palautetaan makuuasentoon toipumista varten ja mikroneurografiset elektrodit poistetaan.

Riittävän toipumisajan jälkeen (esim. ≥30 min), veritilavuus mitataan käyttämällä modifioitua hiilimonoksidin uudelleenhengitysmenetelmää istuma-asennossa.

Päivä 2: Verisuonten toiminnan arviointi. Nämä arvioinnit suoritetaan North Texasin yliopiston terveystiedekeskuksessa. Valtimotonometria ja samanaikainen elektrokardiogrammi saadaan säteittäis-, reisi- ja kaulavaltimoista kynäkokoisella anturilla (SphygmoCor)) valtimon maksimaalisen pulsaation aikana. Kuljetusetäisyydet mitataan kehon pintamittauksilla suprasternaalisesta lovesta kuhunkin pulssin tallennuspaikkaan. Saatuja tonometriatietoja käytetään pulssiaallon nopeuden ja lisäyspaineen tai -indeksin arvioimiseen. Brakiaalinen verenpaine mitataan elektrofygmomanometrialla (SunTech). Oikean yhteisen kaulavaltimon halkaisija, pulssin aaltomuoto ja intima-median paksuus mitataan (ultraääni Doppler). Yhteinen kaulavaltimon jäykkyysindeksi lasketaan kaulavaltimon halkaisijan ja systeemisen verenpaineen sykkivistä muutoksista.

Venoarteriolaarinen vaste arvioidaan jalkojen riippuvuuden aikana makuuasennossa. Lyhyesti sanottuna, reisivaltimon halkaisijan ja nopeuden mittaus tehdään käyttämällä ultraääni Doppleria toisesta jalasta vaaka-asennossa. Sitten se jalka lasketaan lonkasta ~40 cm kontralateraalisen (eli selällään) nilkan alapuolelle. 60 sekunnin stabilointijakson jälkeen edellä mainitut ultraääni-Doppler-mittaukset toistetaan sekä syke- ja verenpainemittaukset jatkuvasti. Jalka on riippuvaisessa asennossa 5 minuuttia. Sen jälkeen laskettu jalka palautetaan vaakasuoraan.

Endoteeliriippuvainen virtausvälitteinen olkavarren ja pinnallisten reisivaltimoiden laajentuminen mitataan käyttämällä korkearesoluutioista Doppler-ultraäänilaitetta. BP-mansetti asetetaan tutkittavan oikeaan kyynärvarteen tai oikeaan reiteen. Valtimot skannataan pituussuunnassa 1 minuutin ajan, ja loppudiastolinen halkaisija ja veren nopeus mitataan. Tämän jälkeen verenpainemansetti täytetään 250 mmHg:n paineeseen 5 minuutin ajaksi ja tyhjennetään sitten nopeasti. Kuvia tallennetaan 1,5 minuuttia ennen mansetin tyhjennystä ja jatkuvasti 3 minuuttia mansetin tyhjennyksen jälkeen.

Endoteelista riippumaton brakiaalivaltimon laajeneminen mitataan käyttämällä korkearesoluutioista Doppler-ultraäänilaitetta. Olkavartta valtimo skannataan pitkittäissuunnassa 1 minuutin perusjakson aikana ja 10 minuutin ajan nitroglyseriinin (400 µg mitattu suihke) sublingvaalisen annon jälkeen.

Käsivarren ja/tai jalan ihon mikrovaskulaarinen toiminta arvioidaan mikrodialyysitekniikalla. Tämä lähestymistapa mahdollistaa mikrovaskulaarisen toiminnan arvioinnin ja tämän vasteen moduloinnin typpioksidilla ja mikrovaskulaarisen uudelleenmuodostumisen kvantifioinnin arvioimalla maksimaalista vasodilataatiota. Aseptista tekniikkaa käyttäen työnnetään 2 mikrodialyysikoetinta säären ihon dermaaliseen kerrokseen käyttämällä 24 G:n neulaa. Sen jälkeen Ringersin liuosta tai 0,9-prosenttista suolaliuosta (kontrolli) tai arginiinianalogia Nω-nitro-L-arginiinimetyyliesterihydrokloridia (L-NAME, 20 mM), typpioksidisyntaasin inhibiittoria, infusoidaan mikrodialyysikoettimien läpi. Laser-Doppler-virtausmittari, joka on sijoitettu paikalliseen lämmityslaitteeseen, sijoitetaan suoraan kunkin mikrodialyysisondin päälle, ja sitä käytetään mittaamaan ihon perusverenvirtausta ja vasodilataattorivastetta ihon paikalliseen kuumenemiseen (39 °C). Vasodilatatorinen vaste tälle paikalliselle kuumennusärsykkeelle on suurelta osin riippuvainen typpioksidista. Näin ollen voimme määrittää kroonisen lämpöhoidon vaikutuksen typpioksidista riippuvaiseen mikrovaskulaariseen toimintaan vertaamalla ihon vasodilataatiota kontrolli- ja L-NAME-kohtien välillä. Lopuksi iho kuumennetaan 43 °C:seen ja natriumnitroprussidia (56 mM) infusoidaan kaikkiin koettimiin mikroverenkiertoa laajentavan maksimaalisen toiminnan arvioimiseksi.

Verenkierrossa olevat verisuonivaurion markkerit ja vasoaktiiviset aineet arvioidaan seerumissa ja/tai plasmassa. Suonensisäinen katetri asetetaan kyynärpäälaskimoon. Noin 40 ml laskimoverta otetaan ja jaetaan erillisiin putkiin, jotka sisältävät sopivia säilöntäaineita ja reagensseja. Sitten putket sentrifugoidaan, plasma tai seerumi uutetaan ja säilytetään pakastimessa myöhempää analyysiä varten. Jos koehenkilöt suostuvat, heidän tunnistamattomat tiedot ja verinäytteensä (jotka on kerätty tästä tutkimustutkimuksesta) voidaan säilyttää toistaiseksi ja turvallisesti tulevaa sydän- ja verisuoniterveyttä koskevaa tutkimusta varten.

Säärilämpöhoito: Interventioryhmän potilaiden on suoritettava sääreiden lämmitys upottamalla veteen polveen asti kierrätetyssä vesihauteessa (FootSmart® Foot and Leg Bath Massager) 4 kertaa viikossa jokaisen istunnon keston ollessa 45 minuuttia. Mukana toimitettava jalkakylpylä voi säätää tarkasti ja tasaisesti veden lämpötilaa 42 °C:ssa. Potilaille toimitetaan hoitoloki, johon heidän tulee seurata kunkin hoitokerran päivämäärät ja kellonajat. Upotetun jalan ihon lämpötila sekä veden lämpötila tallennetaan ja kirjataan sähköisesti edullisen akkukäyttöisen tiedonkeruulämpömittarin (Omega NOMAD) avulla, joka toimitetaan jokaiselle tutkittavalle. BP mitataan ennen jokaista lämmityskertaa ja välittömästi sen jälkeen, ja syke tallennetaan Polar-sykemittarilla. Lämpöhoito kestää 8 viikkoa. Tämä lämpöohjelma (esim. taajuus ja kesto) ehdotetaan aikaisemman alueellista ja koko kehon lämpöhoitoa hyödyntävän työn perusteella.

Kontrolliryhmän potilaat upottavat jalkansa lämpöneutraaliin vesihauteeseen (33°C) samalla tiheydellä ja kestolla.

Verenpainetta alentava lääkehoito ja turvallisuusarviointi: Kaikki potilaat jatkavat klooritalidonin käyttöä (25 mg kerran päivässä) 8 viikon ajan. Potilaiden tulee mitata verenpaine päivittäin kotona ja käydä laboratoriossamme kahden viikon välein. Tutkimuslääkkeen turvallisuus ja siedettävyys arvioidaan jokaisen käynnin aikana, ja potilaita pyydetään jatkamaan oman lääkityksensä (omien lääkkeiden) käyttöä ja sen jälkeen heidät suljetaan pois, jos verenpaine ≥ 160/100 mmHg (turvallisuussyistä). Potilaan sitoutumista tutkimuslääkkeeseen arvioidaan pillerilaskemalla toimistokäynnin aikana 2 viikon välein ja verikokeella 8 viikon hoidon jälkeen.