Тепловая терапия у пожилых женщин с гипертонией

Мы ожидаем, что в течение 6 лет будет обследовано 500 пожилых женщин с гипертензией, 200 из них будут включены в исследование, а 100 завершат весь проект.

Цель 1: проверить гипотезу о том, что хроническая тепловая терапия в сочетании с антигипертензивными препаратами превосходит только медикаментозное лечение в снижении АД у пожилых женщин с гипертонией. Мы случайным образом назначим пожилых женщин с гипертонией либо в группу вмешательства, либо в контрольную группу. Пациенты в группе вмешательства должны будут в течение 8 недель проводить домашнюю тепловую терапию голени путем погружения в воду до колена в циркуляционной ванне (температура воды 42°C, 4 раза в неделю, 45 минут за сеанс), в то время как пациенты контрольной группы будут погружать ноги в ванну с термонейтральной водой (33°С) с той же периодичностью и продолжительностью. Все пациенты также будут получать фиксированную дозу хлорталидона (диуретик, 25 мг перорально один раз в день). Мы сравним 24-часовое амбулаторное АД, частоту контроля АД, а также приверженность пациентов и переносимость лечения между группами.

Цель 2: проверить гипотезу о том, что хроническая тепловая терапия улучшит биодоступность оксида азота, что может уменьшить симпатическую вазоконстрикцию и улучшить сосудистую функцию у пожилых женщин с артериальной гипертензией. Мы будем использовать самые современные методы микронейрографии, ультразвуковой допплерографии и аппланационной тонометрии для оценки симпатического нервного контроля и сердечно-сосудистой функции у всех пациентов, включенных в цель 1, до и после 8 недель тепловой терапии.

Процедуры исследования:

Скрининг: Потенциальные участники будут приглашены в лабораторию, где медсестра-исследователь и исследователи попросят пациента прочитать утвержденную в учреждении форму согласия и объяснить суть исследования. Информированное согласие будет получено до скрининга. После этого мы проведем медицинский осмотр, обзор истории болезни и лекарств, а также дальнейшую оценку критериев включения и исключения у потенциальных пациентов.

Вымывание: пациенты, которые в настоящее время лечатся антигипертензивными средствами, постепенно перестанут принимать свои собственные лекарства. По крайней мере, через неделю после прекращения приема всех антигипертензивных препаратов будет проводиться 24-часовой амбулаторный мониторинг АД (SunTech). Пациенты с АД в состоянии бодрствования <140/90 или ≥180/110 мм рт.ст. будут исключены.

Вводный курс: у всех пациентов будет 2-недельный вводной курс перед предварительным тестированием, и в течение этого периода им будет назначена фиксированная доза хлорталидона (мочегонное средство, 25 мг перорально один раз в день), чтобы избежать чрезмерного повышения АД. (из соображений безопасности). Это антигипертензивный препарат первой линии, обычно назначаемый. Предыдущие исследования показали, что хлорталидон не уменьшает окислительный стресс, а также не изменяет биодоступность оксида азота и функцию эндотелия.

Мониторинг пациента во время вводного периода: пациенты должны будут ежедневно измерять/записывать свое АД дома с помощью предоставленного нами автоматизированного устройства (Life-Source). Пациенты будут посещать нашу лабораторию еженедельно для проверки АД, подсчета таблеток и мониторинга безопасности и переносимости исследуемого препарата (например, низкий уровень калия и натрия, высокий уровень мочевой кислоты и кальция, симптоматическая гипотензия и т. д.). Пациенты будут исключены, если они не переносят исследуемый препарат. Кроме того, пациентов попросят возобновить прием собственных антигипертензивных препаратов, после чего они будут исключены из исследования, если их систолическое АД ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст. у пациента имеются клинические симптомы, связанные с повышенным АД (т. головная боль, головокружение или тошнота). Мы считаем, что этот подход не будет представлять чрезмерных рисков для пациентов и позволит лучше контролировать эксперимент. Суточные амбулаторные измерения АД будут повторяться сразу после вводного периода, а пациенты с АД в бодрствующем состоянии <130/80 мм рт. ст. будут исключены из исследования на основании новых рекомендаций по артериальной гипертензии. был успешно реализован в лаборатории PI.

Лабораторные оценки: Симпатический нервный контроль и сосудистая функция будут оцениваться сразу же после вводного периода (подробности см. в разделе «День 1 и день 2 тестирования ниже»). Эти нервно-сосудистые оценки будут повторяться через 8 недель интервенционного или контрольного лечения в течение 48 часов после последнего сеанса теплотерапии.

День 1: Оценка симпатического нервного контроля. Эти оценки будут проводиться в Институте физических упражнений и медицины окружающей среды. Пациенты будут расслаблены в положении лежа на спине, и внутривенный катетер будет вставлен в локтевую вену на недоминантной руке. АД на руке будет измеряться с помощью электросфигмоманометрии (SunTech). Поударное АД на пальцах будет измеряться с помощью фотоплетизмографии (Nexfin). Поэтапные записи АД будут проверяться с использованием мер SunTech, поскольку Nexfin точен в отношении изменений АД, но не абсолютных значений. Частота сердечных сокращений будет измеряться от II отведения электрокардиограммы. Дыхательные движения будут контролироваться с помощью назальной канюли. Активность мышечного симпатического нерва (MSNA) будет зарегистрирована от малоберцового нерва (микронейрография). Мозговой кровоток (средняя мозговая артерия) будет измеряться с помощью транскраниальной допплерографии. Бедренный кровоток будет получен с помощью дуплексного УЗИ.

Не менее чем через 30 минут после инструментальной обработки образцы крови будут взяты через внутривенный катетер для измерения концентрации катехоламинов в плазме, активности ренина в плазме, альдостерона, вазопрессина, электролитов, гемоглобина и гематокрита. Сердечный выброс будет измеряться с перерывами с использованием техники повторного дыхания с ацетиленом. Функцию левого желудочка оценивают с помощью эхокардиографии.

По крайней мере, через 10 минут после получения приемлемого нервного сигнала будут собираться исходные данные во время спонтанного дыхания и контролируемого дыхания (0,2 Гц, 12 вдохов в минуту) в течение 10 минут для каждого. После этого будет выполнена проба Вальсальвы при давлении на выдохе 40 мм рт. ст. для оценки барорефлекторной функции, а период натуживания продлится 20 секунд. Затем будет проведен холодовой прессорный тест для оценки целостности центральных вазомоторных процессов и их эфферентных путей. Исходные измерения будут проводиться в течение 5 минут, а затем доминирующая рука пациента будет помещена в ванну с ледяной водой (50% льда и 50% воды, ~4°C) до запястья на 2 минуты. После достаточного периода восстановления (т. ≥15 минут), затем пациенты выполняют статический захват ведущей рукой с 40% максимального произвольного сокращения до утомления, после чего следует 2-минутная послетренировочная циркуляторная окклюзия с надутой до 250 мм рт. ст. манжетой плеча. Тест с захватом рук позволяет оценить реакцию сердечно-сосудистой системы на изометрические упражнения, а окклюзия кровообращения после упражнений позволяет выделить активацию метаборефлекса скелетных мышц независимо от активации механорефлекса и центральной команды. После еще одного достаточного периода восстановления (т. ≥15 мин), базовые измерения будут выполняться в течение 10 мин, будет выполняться градуированный вертикальный наклон (30° в течение 5 мин и 60° в течение 20 мин или до обморока) для оценки вегетативного контроля кровообращения во время ортостатического стресса. АД, частота сердечных сокращений, дыхание, MSNA и мозговой кровоток будут непрерывно записываться, а сердечный выброс, диаметр бедренной артерии и скорость кровотока будут измеряться в конце наклона на 30° и каждые 5 минут во время наклона на 60°. Образец крови будет взят через 5 и 20 минут наклона на 60⁰. Затем пациента вернут в положение лежа на спине для восстановления, а микронейрографические электроды удалят.

После достаточного периода восстановления (т. ≥30 мин), объем крови будет измеряться с использованием модифицированного метода повторного дыхания угарным газом в положении сидя.

День 2: Оценка сосудистой функции. Эти оценки будут проводиться в Центре медицинских наук Университета Северного Техаса. Артериальная тонометрия с одновременной электрокардиограммой будет получена из лучевой, бедренной и сонной артерий с помощью зонда размером с карандаш (SphygmoCor)) при максимальной пульсации артерии. Транзитные расстояния будут измеряться путем измерения поверхности тела от надгрудинной вырезки до каждого места регистрации пульса. Полученные данные тонометрии будут использоваться для оценки скорости пульсовой волны и давления или индекса аугментации. Плечевое кровяное давление будет измеряться с помощью электрофигмоманометрии (SunTech). Будут измеряться диаметр, форма пульсовой волны и толщина комплекса интима-медиа правой общей сонной артерии (ультразвуковая допплерография). Индекс жесткости общей сонной артерии будет рассчитываться на основе пульсирующих изменений диаметра артерии и системного артериального давления в сонной артерии.

Веноартериолярный ответ будет оцениваться во время зависимости ноги в положении лежа на спине. Вкратце, измерение диаметра и скорости бедренной артерии будет производиться с помощью ультразвуковой допплерографии на одной ноге в горизонтальном положении. Затем эта нога будет опущена в бедро примерно на 40 см ниже контралатеральной (т.е. лежащей на спине) лодыжки. После 60-секундного периода стабилизации будут повторены вышеупомянутые ультразвуковые допплеровские измерения, а также непрерывные измерения частоты сердечных сокращений и артериального давления. Нога будет находиться в зависимом положении 5 минут. После этого опущенная нога будет возвращена в горизонтальное положение.

Эндотелий-зависимое опосредованное потоком расширение плечевых и поверхностных бедренных артерий будет измеряться с помощью допплеровского ультразвукового аппарата высокого разрешения. Манжета BP будет помещена на правое предплечье или правое бедро субъекта. Артерии будут сканироваться в продольном направлении в течение 1 минуты и будут измерены конечно-диастолический диаметр и скорость кровотока. После этого манжету для измерения артериального давления надувают до давления 250 мм рт. ст. в течение 5 мин, а затем быстро сдувают. Изображения будут записываться в течение 1,5 минут до спуска воздуха из манжеты и непрерывно в течение 3 минут после выпуска воздуха из манжеты.

Эндотелий-независимая дилатация плечевой артерии будет измеряться с помощью доплеровского ультразвукового аппарата высокого разрешения. Плечевую артерию сканируют в продольном направлении в течение 1 минуты исходного периода и в течение 10 минут после сублингвального введения нитроглицерина (400 мкг дозированного спрея).

Функция микрососудов кожи будет оцениваться на руке и/или ноге с использованием техники микродиализа. Этот подход позволяет оценить функцию микрососудов и модуляцию этого ответа оксидом азота, а также количественную оценку ремоделирования микрососудов путем оценки максимальной вазодилатации. Используя асептическую технику, 2 микродиализных зонда будут введены в дермальный слой кожи голени с помощью иглы 24G. Затем раствор Рингера или 0,9% физиологический раствор (контроль) или аналог аргинина, гидрохлорид метилового эфира Nω-нитро-L-аргинина (L-NAME, 20 мМ), ингибитор синтазы оксида азота, будет вводиться через микродиализные зонды. Лазерный доплеровский флоуметр, помещенный в локальное нагревательное устройство, будет помещен непосредственно над каждым микродиализным зондом и будет использоваться для измерения базального кожного кровотока и реакции сосудорасширяющего средства на местное нагревание кожи (39°C). Вазодилататорный ответ на этот местный тепловой раздражитель в значительной степени зависит от оксида азота. Таким образом, мы можем определить влияние хронической тепловой терапии на функцию микрососудов, зависящую от оксида азота, путем сравнения кожной вазодилатации между контрольными участками и участками L-NAME. Наконец, кожу нагревают до 43°C и во все зонды вливают нитропруссид натрия (56 мМ) для оценки максимальной функции микроциркуляторного дилататора.

Циркулирующие маркеры повреждения сосудов и вазоактивные вещества будут оцениваться в сыворотке и/или плазме. Внутривенный катетер будет вставлен в локтевую вену. Будет взято около 40 мл венозной крови и распределено по отдельным пробиркам, содержащим соответствующие консерванты и реагенты. Затем пробирки центрифугируют, плазму или сыворотку извлекают и хранят в морозильной камере для последующего анализа. Если субъекты соглашаются, их деидентифицированные данные и образцы крови (собранные в ходе этого исследования) могут храниться в течение неопределенного времени и безопасно для будущих исследований сердечно-сосудистых заболеваний.

Тепловая терапия голени: пациенты в группе вмешательства должны будут выполнять согревание голени путем погружения в воду до колена в ванне с циркулирующей водой (массажер для ванны для ног и ног FootSmart®) 4 раза в неделю, каждый сеанс длится 45 минут. Предусмотренная гидромассажная ванна для ног может точно и равномерно регулировать температуру воды на уровне 42°C. Пациентам будет предоставлен журнал терапии, в котором они должны отслеживать даты и время каждого сеанса терапии. Температура кожи погруженной ноги, а также температура воды будут регистрироваться и регистрироваться в электронном виде с помощью недорогого термометра для регистрации данных с батарейным питанием (Omega NOMAD), который будет предоставлен каждому субъекту. АД будет измеряться до и сразу после каждого сеанса нагрева, а частота сердечных сокращений будет записываться с помощью пульсометра Polar. Тепловая терапия продлится 8 недель. Такой тепловой режим (напр. частота и продолжительность) предлагается на основе предыдущей работы с использованием региональной и общей тепловой терапии.

Пациенты контрольной группы будут погружать ноги в термонейтральную водяную баню (33°С) с той же периодичностью и продолжительностью.

Антигипертензивное медикаментозное лечение и оценка безопасности: все пациенты будут продолжать принимать хлорталидон (25 мг один раз в день) в течение 8 недель вмешательства. Пациенты должны будут ежедневно измерять АД дома и посещать нашу лабораторию каждые две недели. Безопасность и переносимость исследуемого препарата будут оцениваться во время каждого визита, и пациентов попросят возобновить прием собственного(ых) лекарства(-ов), после чего они будут исключены, если АД ≥160/100 мм рт.ст. (по соображениям безопасности). Приверженность пациента к приему исследуемого препарата будет оцениваться путем подсчета таблеток во время посещения врача каждые 2 недели и анализа крови через 8 недель лечения.