Thérapie par la chaleur chez les femmes âgées hypertendues

Nous prévoyons que sur une période de 6 ans, 500 femmes hypertendues âgées seront dépistées, 200 d'entre elles seront inscrites et 100 termineront l'ensemble du projet.

Objectif 1 : Tester l'hypothèse selon laquelle la thermothérapie chronique associée à un médicament antihypertenseur est supérieure au traitement médicamenteux seul pour abaisser la tension artérielle chez les femmes hypertendues âgées. Nous assignerons au hasard des femmes hypertendues âgées à un groupe d'intervention ou à un groupe témoin. Les patients du groupe d'intervention devront effectuer 8 semaines de thérapie par la chaleur de la partie inférieure de la jambe à domicile par immersion dans l'eau jusqu'au genou dans un bain à circulation (température de l'eau de 42 °C, 4 fois par semaine, 45 min par séance), tandis que les patients du groupe témoin plongeront leurs jambes dans un bain d'eau thermoneutre (33°C) à la même fréquence et durée. Tous les patients recevront également une dose fixe de chlorthalidone (un diurétique, 25 mg par voie orale une fois par jour). Nous comparerons la TA ambulatoire sur 24 heures, le taux de contrôle de la TA, ainsi que l'observance et l'acceptabilité du patient au traitement entre les groupes.

Objectif 2 : tester l'hypothèse selon laquelle la thermothérapie chronique améliorera la biodisponibilité de l'oxyde nitrique, ce qui peut diminuer la vasoconstriction sympathique et améliorer la fonction vasculaire chez les femmes hypertendues âgées. Nous utiliserons des techniques de pointe de microneurographie, d'échographie Doppler et de tonométrie par aplanation pour évaluer le contrôle nerveux sympathique et la fonction cardio-vasculaire chez tous les patients inscrits dans l'objectif 1 avant et après 8 semaines de thermothérapie.

Procédures d'étude :

Dépistage : Les participants potentiels seront invités au laboratoire où une infirmière de recherche et les enquêteurs demanderont au patient de lire le formulaire de consentement approuvé par l'établissement et d'expliquer l'étude. Un consentement éclairé sera obtenu avant le dépistage. Après cela, nous effectuerons un examen physique, un examen des antécédents médicaux et des médicaments, ainsi qu'une évaluation plus approfondie des critères d'inclusion et d'exclusion chez les patients potentiels.

Élimination : les patients qui sont actuellement traités avec des agents antihypertenseurs cesseront progressivement de prendre leurs propres médicaments. Au moins une semaine après l'arrêt de tous les médicaments antihypertenseurs, une surveillance ambulatoire de la TA sur 24 heures (SunTech) sera effectuée. Les patients avec une TA éveillée <140/90 ou ≥180/110 mmHg seront exclus.

Pré-test : Tous les patients auront un rodage de 2 semaines avant le pré-test et ils seront traités avec une dose fixe de chlorthalidone (un diurétique, 25 mg par voie orale une fois par jour) pendant cette période pour éviter des augmentations excessives de la TA (pour des raisons de sécurité). Il s'agit d'un antihypertenseur de première intention couramment prescrit. Des études antérieures ont montré que la chlorthalidone ne réduit pas le stress oxydatif, ni ne modifie la biodisponibilité de l'oxyde nitrique et la fonction endothéliale.

Surveillance des patients pendant le rodage : les patients devront mesurer/enregistrer leur tension artérielle quotidiennement à domicile à l'aide d'un appareil automatisé que nous fournissons (Life-Source). Les patients visiteront notre laboratoire chaque semaine pour un contrôle de la TA, le comptage des pilules et la surveillance de l'innocuité et de la tolérabilité du médicament à l'étude (par ex. faibles taux de potassium et de sodium, taux élevés d'acide urique et de calcium, hypotension symptomatique, etc.). Les patients seront exclus s'ils ne tolèrent pas le médicament à l'étude. De plus, les patients seront invités à reprendre leur(s) propre(s) médicament(s) antihypertenseur(s) et seront par la suite exclus de l'étude si leur TA systolique est ≥ 160 mmHg et/ou TA diastolique est ≥ 100 mmHg après 2 semaines de rodage ou si le patient présente des symptômes cliniques associés à une TA élevée (c.-à-d. maux de tête, étourdissements ou nausées). Nous pensons que cette approche n'imposera pas de risques excessifs aux patients et permettra un meilleur contrôle expérimental. La PA ambulatoire sur vingt-quatre heures sera répétée immédiatement après la période de rodage, et les patients avec une PA éveillée <130/80 mmHg seront exclus de l'étude sur la base des nouvelles lignes directrices sur l'hypertension.8, 9 Cette approche de rodage a été mis en œuvre avec succès dans le laboratoire du PI.

Évaluations de laboratoire : Le contrôle neural sympathique et la fonction vasculaire seront évalués immédiatement après la période de rodage (voir les tests des jours 1 et 2 ci-dessous pour plus de détails). Ces évaluations neuro-vasculaires seront répétées après 8 semaines de traitements d'intervention ou de contrôle dans les 48 heures suivant la dernière séance de thermothérapie.

Jour 1 : Évaluation du contrôle neuronal sympathique. Ces évaluations auront lieu à l'Institute for Exercise and Environmental Medicine. Les patients seront détendus en décubitus dorsal et un cathéter intraveineux sera inséré dans la veine antécubitale du bras non dominant. La pression artérielle au brassard sera mesurée par électrosphygmomanométrie (SunTech). La TA du doigt battement par battement sera mesurée par photopléthysmographie (Nexfin). Les enregistrements de BP battement par battement seront validés à l'aide des mesures SunTech car Nexfin est précis pour les changements de BP mais pas les valeurs absolues. La fréquence cardiaque sera mesurée à partir de la dérivation II de l'électrocardiogramme. Les mouvements respiratoires seront surveillés avec une canule nasale. L'activité du nerf sympathique musculaire (MSNA) sera enregistrée à partir du nerf péronier (microneurographie). Le débit sanguin cérébral (artère cérébrale moyenne) sera mesuré à l'aide du Doppler transcrânien. Le débit sanguin fémoral sera obtenu par échographie duplex.

Au moins 30 min après l'instrumentation, des échantillons de sang seront prélevés par le cathéter intraveineux pour mesurer la concentration plasmatique de catécholamines, l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone, la vasopressine, les électrolytes, l'hémoglobine et l'hématocrite. Le débit cardiaque sera mesuré par intermittence à l'aide de la technique de réinhalation d'acétylène. La fonction ventriculaire gauche sera évaluée par échocardiographie.

Au moins 10 min après l'obtention d'un signal nerveux acceptable, les données de base seront recueillies pendant la respiration spontanée et la respiration contrôlée (0,2 Hz, 12 respirations par minute) pendant 10 min chacune. Après cela, une manœuvre de Valsalva à une pression expirée de 40 mmHg sera effectuée pour évaluer la fonction baroréflexe et la période d'effort durera 20 secondes. Ensuite, un test de pression à froid sera effectué pour évaluer l'intégrité des processus vasomoteurs centraux et leurs voies efférentes. Les mesures de base seront effectuées pendant 5 min, puis la main dominante du patient sera placée dans un bain d'eau glacée (50 % de glace et 50 % d'eau, ~ 4 °C) jusqu'au poignet pendant 2 min. Après une période de récupération suffisante (c'est-à-dire ≥15 min), les patients effectueront ensuite une prise de main statique en utilisant la main dominante à 40 % de la contraction volontaire maximale jusqu'à la fatigue, suivie de 2 min d'occlusion circulatoire post-exercice avec un brassard gonflé à 250 mmHg. Le test de la poignée évaluera la réactivité cardiovasculaire à l'exercice isométrique et l'occlusion circulatoire post-exercice fournit un moyen d'isoler l'activation du métaboréflexe du muscle squelettique indépendamment de l'activation du mécanoréflexe et de la commande centrale. Après une autre période de récupération suffisante (c'est-à-dire ≥15 min), des mesures de base seront effectuées pendant 10 min, une inclinaison verticale graduée (30⁰ pendant 5 min et 60⁰ pendant 20 min ou jusqu'à la présyncope) sera effectuée pour évaluer le contrôle circulatoire autonome pendant le stress orthostatique. La pression artérielle, la fréquence cardiaque, la respiration, le MSNA et le débit sanguin cérébral seront enregistrés en continu, tandis que le débit cardiaque, le diamètre de l'artère fémorale et la vitesse du sang seront mesurés à la fin de l'inclinaison de 30° et toutes les 5 minutes pendant l'inclinaison de 60°. Un échantillon de sang sera prélevé après 5 et 20 min d'inclinaison à 60⁰. Ensuite, le patient sera remis en position couchée pour la récupération et les électrodes microneurographiques seront retirées.

Après une période de récupération suffisante (c'est-à-dire ≥30 min), le volume sanguin sera mesuré à l'aide d'une méthode de réinhalation au monoxyde de carbone modifiée en position assise.

Jour 2 : Évaluation de la fonction vasculaire. Ces évaluations auront lieu au Centre des sciences de la santé de l'Université du nord du Texas. La tonométrie artérielle avec électrocardiogramme simultané sera obtenue à partir des artères radiale, fémorale et carotide à l'aide d'une sonde de la taille d'un crayon (SphygmoCor)) sur la pulsation maximale de l'artère. Les distances de transit seront mesurées par des mesures de la surface corporelle de l'encoche suprasternale à chaque site d'enregistrement du pouls. Les données tonométriques obtenues seront utilisées pour évaluer la vitesse de l'onde de pouls et la pression ou l'indice d'augmentation. La pression artérielle brachiale sera mesurée par électrophygmomanométrie (SunTech). Le diamètre, la forme d'onde du pouls et l'épaisseur intima-média de l'artère carotide commune droite seront mesurés (échographie Doppler). L'indice de rigidité de l'artère carotide commune sera calculé à partir des changements pulsatiles du diamètre artériel et de la pression artérielle systémique de l'artère carotide.

La réponse veino-artériolaire sera évaluée lors de la dépendance de la jambe en décubitus dorsal. En bref, la mesure du diamètre et de la vitesse de l'artère fémorale sera effectuée à l'aide d'un Doppler à ultrasons sur une jambe en position horizontale. Ensuite, cette jambe sera abaissée à la hanche ~ 40 cm sous la cheville controlatérale (c'est-à-dire en décubitus dorsal). Après une période de stabilisation de 60 secondes, les mesures Doppler ultrasonores susmentionnées seront répétées, ainsi que des mesures continues de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. La jambe sera en position dépendante pendant 5 minutes. Après cela, la jambe abaissée sera remise à l'horizontale.

La dilatation médiée par le flux endothélium-dépendante des artères fémorales brachiales et superficielles sera mesurée à l'aide de l'échographe Doppler à haute résolution. Un brassard BP sera placé sur l'avant-bras droit ou la cuisse droite du sujet. Les artères seront scannées longitudinalement pendant 1 minute, et le diamètre télédiastolique et la vitesse du sang seront mesurés. Après cela, le brassard de tensiomètre sera gonflé à une pression de 250 mmHg pendant 5 min et sera ensuite dégonflé rapidement. Les images seront enregistrées pendant 1,5 minute avant le dégonflage du brassard et en continu pendant 3 minutes après le dégonflage du brassard.

La dilatation indépendante de l'endothélium de l'artère brachiale sera mesurée à l'aide d'un échographe Doppler à haute résolution. L'artère brachiale sera scannée longitudinalement pendant une période de référence d'une minute et pendant 10 minutes après l'administration sublinguale de nitroglycérine (pulvérisation dosée à 400 μg).

La fonction microvasculaire cutanée sera évaluée dans le bras et/ou la jambe à l'aide de la technique de microdialyse. Cette approche permet l'évaluation de la fonction microvasculaire et la modulation de cette réponse par l'oxyde nitrique et la quantification du remodelage microvasculaire en évaluant la vasodilatation maximale. En utilisant une technique aseptique, 2 sondes de microdialyse seront insérées dans la couche dermique de la peau du bas de la jambe à l'aide d'une aiguille de 24 G. Par la suite, une solution de Ringers ou une solution saline à 0,9 % (témoin) ou l'analogue de l'arginine Nω-nitro-L-arginine méthyl ester chlorhydrate (L-NAME, 20 mM), un inhibiteur de l'oxyde nitrique synthase, sera perfusé à travers les sondes de microdialyse. Un débitmètre laser Doppler logé dans un dispositif de chauffage local sera placé directement au-dessus de chaque sonde de microdialyse et sera utilisé pour mesurer le débit sanguin cutané basal et la réponse vasodilatatrice au chauffage local de la peau (39°C). La réponse vasodilatatrice à ce stimulus de chauffage local dépend en grande partie de l'oxyde nitrique. Ainsi, nous pouvons déterminer l'effet de la thermothérapie chronique sur la fonction microvasculaire dépendante de l'oxyde nitrique en comparant la vasodilatation cutanée entre les sites témoins et L-NAME. Enfin, la peau sera chauffée à 43°C et du nitroprussiate de sodium (56 mM) sera perfusé dans toutes les sondes afin d'évaluer la fonction de dilatation microcirculatoire maximale.

Les marqueurs circulants des lésions vasculaires et des substances vasoactives seront évalués dans le sérum et/ou le plasma. Un cathéter intraveineux sera inséré dans une veine antécubitale. Environ 40 ml de sang veineux seront prélevés et distribués dans des tubes séparés contenant des conservateurs et des réactifs appropriés. Les tubes seront ensuite centrifugés, le plasma ou le sérum extrait et stocké dans un congélateur pour une analyse ultérieure. Si les sujets sont d'accord, leurs données anonymisées et leurs échantillons de sang (collectés à partir de cette étude de recherche) peuvent être conservés indéfiniment et en toute sécurité pour de futures recherches sur la santé cardiovasculaire.

Thérapie par la chaleur de la partie inférieure de la jambe : les patients du groupe d'intervention devront effectuer un chauffage de la partie inférieure de la jambe par immersion dans l'eau jusqu'au genou dans un bain d'eau à circulation (appareil de massage pour les pieds et les jambes FootSmart®) 4 fois par semaine, chaque séance durant 45 min. Le spa pour les jambes fourni peut contrôler finement et uniformément la température de l'eau à 42°C. Les patients recevront un journal de thérapie dans lequel ils sont tenus de suivre les dates et heures de chaque séance de thérapie. La température de la peau d'une jambe immergée ainsi que la température de l'eau seront enregistrées et enregistrées électroniquement via un thermomètre d'enregistrement de données à piles à faible coût (Omega NOMAD) qui sera fourni à chaque sujet. La pression artérielle sera mesurée avant et immédiatement après chaque séance d'échauffement et la fréquence cardiaque sera enregistrée à l'aide d'un moniteur de fréquence cardiaque Polar. La thermothérapie durera 8 semaines. Ce régime thermique (par ex. fréquence et durée) est proposé sur la base de travaux antérieurs utilisant la thermothérapie régionale et globale.

Les patients du groupe contrôle plongeront leurs jambes dans un bain d'eau thermoneutre (33°C) à la même fréquence et durée.

Traitement antihypertenseur et évaluation de l'innocuité : tous les patients continueront à prendre de la chlorthalidone (25 mg une fois par jour) pendant les 8 semaines d'intervention. Les patients devront mesurer leur tension artérielle quotidiennement à domicile et visiter notre laboratoire toutes les deux semaines. L'innocuité et la tolérabilité du médicament à l'étude seront évaluées lors de chaque visite, et les patients seront invités à reprendre leur(s) propre(s) médicament(s) et seront ensuite exclus si la TA ≥ 160/100 mmHg (pour des raisons de sécurité). L'adhésion du patient au médicament à l'étude sera évaluée par le comptage des pilules lors de la visite au cabinet toutes les 2 semaines et par un test sanguin après 8 semaines de traitement.