고령 고혈압 여성의 열 요법

우리는 6년 동안 500명의 고령 고혈압 여성을 검사하고 그 중 200명이 등록하고 100명이 전체 프로젝트를 완료할 것으로 예상합니다.

목표 1: 항고혈압제와 병용한 만성 온열 요법이 고령 고혈압 여성의 혈압을 낮추는 데 약물 단독 요법보다 우수하다는 가설을 테스트합니다. 고령의 고혈압 여성을 개입 그룹 또는 통제 그룹에 무작위로 할당합니다. 개입 그룹의 환자는 8주 동안 순환식 욕조에서 무릎까지 물에 담그는 방법(수온 42°C, 주당 4회, 세션당 45분)을 통해 가정 기반 하지 온열 요법을 수행해야 합니다. 대조군의 환자는 같은 빈도와 시간 동안 열중성 수조(33°C)에 다리를 담급니다. 모든 환자는 또한 고정 용량의 클로르탈리돈(이뇨제, 25mg을 1일 1회 경구 투여)을 받게 됩니다. 24시간 활동성 혈압, 혈압 조절율, 환자 순응도, 치료 순응도를 각 그룹 간 비교합니다.

목적 2: 만성 열 요법이 고혈압 여성의 교감신경 수축을 감소시키고 혈관 기능을 개선할 수 있는 산화질소 생체이용률을 향상시킬 것이라는 가설을 테스트합니다. 우리는 열 치료 8주 전후에 목표 1에 등록된 모든 환자의 교감신경 조절 및 심장혈관 기능을 평가하기 위해 미세신경조영술, 도플러 초음파 및 압평 안압계의 최신 기술을 사용할 것입니다.

연구 절차:

스크리닝: 잠재적 참가자는 연구 간호사와 조사관이 환자에게 기관에서 승인한 동의서를 읽고 연구에 대해 설명하도록 하는 실험실로 초대됩니다. 정보에 입각한 동의는 스크리닝 전에 얻어질 것입니다. 그 후 신체 검사, 병력 및 약물 검토, 잠재적 환자의 포함 및 제외 기준에 대한 추가 평가를 수행합니다.

소실: 현재 항고혈압제로 치료를 받고 있는 환자는 점차 자신의 약물 복용을 중단하게 됩니다. 모든 항고혈압 약물을 중단한 후 최소 1주일 후에 24시간 외래 혈압 모니터링(SunTech)을 실시합니다. 깨어있는 혈압 <140/90 또는 ≥180/110 mmHg인 환자는 제외됩니다.

런인: 모든 환자는 사전 테스트 전에 2주 런인을 하고 이 기간 동안 혈압의 과도한 증가를 피하기 위해 고정 용량의 클로르탈리돈(이뇨제, 25mg 경구 투여)으로 치료합니다. (안전상의 이유로). 이것은 일반적으로 처방되는 1차 항고혈압제입니다. 이전 연구에서는 클로르탈리돈이 산화 스트레스를 감소시키지 않으며 산화질소 생체이용률 및 내피 기능을 변경하지도 않는 것으로 나타났습니다.

런인 중 환자 모니터링: 환자는 집에서 당사가 제공하는 자동화 장치(Life-Source)를 사용하여 매일 혈압을 측정/기록해야 합니다. 환자는 혈압 검사, 알약 계산, 연구 약물의 안전성 및 내약성 모니터링을 위해 매주 실험실을 방문합니다(예: 낮은 수준의 칼륨과 나트륨, 높은 수준의 요산과 칼슘, 증후성 저혈압 등). 환자가 연구 약물을 견딜 수 없는 경우 제외됩니다. 또한, 환자는 자신의 항고혈압제를 재개하도록 요청받게 되며, 그 후 수축기 혈압이 160mmHg 이상이거나 이완기 혈압이 2주 후 100mmHg 이상인 경우 연구에서 제외됩니다. 환자는 상승된 혈압(즉, 두통, 현기증 또는 메스꺼움). 우리는 이 접근 방식이 환자에게 과도한 위험을 부과하지 않고 더 나은 실험 제어를 허용할 것이라고 믿습니다. 도입 기간 직후 24시간 보행 혈압을 재측정하고, 깨어 있는 혈압이 130/80 mmHg 미만인 환자는 새로운 고혈압 가이드라인에 따라 연구에서 제외합니다.8, 9 이러한 도입 접근법은 PI의 실험실에서 성공적으로 구현되었습니다.

검사실 평가: 교감 신경 제어 및 혈관 기능은 준비 기간 직후에 평가됩니다(자세한 내용은 아래의 1일차 및 2일차 테스트 참조). 이러한 신경-혈관 평가는 마지막 열 치료 세션의 48시간 이내에 개입 또는 제어 치료 8주 후에 반복됩니다.

1일차: 교감 신경 제어 평가. 이러한 평가는 운동 및 환경 의학 연구소에서 실시됩니다. 환자는 앙와위 자세로 이완되고 정맥 카테터가 주로 사용하지 않는 팔의 전주정맥에 삽입됩니다. Arm-cuff BP는 전기 혈압계(SunTech)로 측정됩니다. 박자별 손가락 혈압은 광혈류측정법(Nexfin)으로 측정됩니다. 비트별 BP 기록은 Nexfin이 절대값이 아닌 BP의 변화에 ​​대해 정확하기 때문에 SunTech 측정을 사용하여 검증됩니다. 심박수는 심전도의 리드 II에서 측정됩니다. 비강 캐뉼라로 호흡 운동을 모니터링합니다. 근육 교감신경 활동(MSNA)은 비골신경(미세신경조영술)에서 기록됩니다. 경두개 도플러를 사용하여 뇌 혈류(중대뇌 동맥)를 측정합니다. 대퇴부 혈류는 이중 초음파를 사용하여 얻습니다.

계측 후 최소 30분 후에 혈장 카테콜아민 농도, 혈장 레닌 활성, 알도스테론, 바소프레신, 전해질, 헤모글로빈 및 헤마토크릿을 측정하기 위해 정맥 카테터를 통해 혈액 샘플을 채취합니다. 심박출량은 아세틸렌 재호흡 기법을 사용하여 간헐적으로 측정됩니다. 좌심실 기능은 심초음파로 평가합니다.

수용 가능한 신경 신호를 얻은 후 최소 10분 후, 기본 데이터는 자발 호흡 및 조절된 호흡(0.2Hz, 분당 12회 호흡) 동안 각각 10분 동안 수집됩니다. 그 후 압력 반사 기능 평가를 위해 40mmHg 호기압에서 Valsalva 기동을 수행하고 긴장 기간은 20초 동안 지속됩니다. 다음으로 냉압 테스트를 수행하여 중추 혈관 운동 과정과 원심성 경로의 무결성을 평가합니다. 기준선 측정은 5분 동안 수행된 다음 환자의 주로 사용하는 손을 2분 동안 손목까지 얼음물 욕조(50% 얼음 및 50% 물, ~4°C)에 넣습니다. 충분한 회복 기간(즉, ≥15분), 환자는 피로가 될 때까지 최대 수의 수축의 40%로 주로 사용하는 손을 사용하여 정적 핸드 그립을 수행한 다음 운동 후 2분 동안 상완 커프를 250mmHg로 팽창시킨 상태에서 순환 폐색을 수행합니다. 핸드그립 테스트는 등척성 운동에 대한 심혈관 반응성을 평가하고 운동 후 순환 폐색은 기계적 반사 활성화 및 중앙 명령과 독립적인 골격근 대사 반사의 활성화를 분리하는 수단을 제공합니다. 또 다른 충분한 회복 기간(즉, ≥15분), 기준선 측정은 10분 동안 이루어지며 기립성 스트레스 동안 자율 순환 제어를 평가하기 위해 단계적 직립 기울기(5분 동안 30⁰ 및 20분 동안 60⁰ 또는 실신 전까지)가 수행됩니다. BP, 심박수, 호흡, MSNA 및 뇌 혈류를 지속적으로 기록하고, 심박출량, 대퇴 동맥 직경 및 혈액 속도는 30° 기울기 종료 시와 60° 기울기 동안 5분마다 측정합니다. 60⁰ 기울인 상태에서 5분과 20분 후에 혈액 샘플을 채취합니다. 그런 다음 환자는 회복을 위해 앙와위 자세로 돌아가고 미세 신경학 전극이 제거됩니다.

충분한 회복 기간(즉, ≥30분), 앉은 자세에서 수정된 일산화탄소 재호흡 방법을 사용하여 혈액량을 측정합니다.

2일차: 혈관 기능 평가. 이러한 평가는 University of North Texas Health Science Center에서 실시됩니다. 동맥의 최대 박동에 걸쳐 연필 크기 프로브(SphygmoCor))를 사용하여 요골, 대퇴 및 경동맥에서 동시 심전도를 통한 동맥 안압계를 얻습니다. 이동 거리는 흉골상절흔에서 각 맥박 기록 부위까지의 신체 표면 측정으로 측정됩니다. 얻은 안압 측정 데이터는 맥파 속도와 증강 압력 또는 지수를 평가하는 데 사용됩니다. 상완 혈압은 전기체류측정법(SunTech)을 사용하여 측정합니다. 우측 총경동맥의 직경, 맥파형 및 내중막 두께를 측정합니다(초음파 도플러). 총경동맥 경화 지수는 경동맥의 동맥 직경 및 전신 혈압의 박동 변화로부터 계산될 것이다.

정맥동맥 반응은 바로 누운 자세에서 다리에 의존하는 동안 평가될 것입니다. 간단히 말해서, 수평 위치에서 한쪽 다리에 초음파 도플러를 사용하여 대퇴 동맥 직경 및 속도를 측정합니다. 그런 다음 해당 다리는 반대쪽(즉, 앙와위) 발목 아래 약 40cm 엉덩이에서 낮아집니다. 60초의 안정화 기간 후에 앞서 언급한 초음파 도플러 측정이 반복되며 심박수와 혈압이 지속적으로 측정됩니다. 다리는 5분 동안 의존적 위치에 있게 됩니다. 그 후 내린 다리는 수평으로 돌아갑니다.

상완 및 천부 대퇴 동맥의 내피 의존성 흐름 매개 확장은 고해상도 도플러 초음파 기계를 사용하여 측정됩니다. BP 커프는 피험자의 오른쪽 팔뚝 또는 오른쪽 허벅지에 배치됩니다. 동맥을 1분 동안 세로 방향으로 스캔하고 확장기말 직경과 혈액 속도를 측정합니다. 그 후 혈압 커프를 5분 동안 250mmHg의 압력으로 팽창시킨 다음 빠르게 수축시킵니다. 이미지는 커프 수축 전 1.5분 동안, 커프 수축 후 3분 동안 지속적으로 기록됩니다.

상완 동맥의 내피 독립적 확장은 고해상도 도플러 초음파 기계를 사용하여 측정됩니다. 상완 동맥은 니트로글리세린(400μg 정량 분무)의 설하 투여 후 1분 기준 기간 동안 및 10분 동안 세로로 스캔됩니다.

피부 미세혈관 기능은 미세투석 기술을 사용하여 팔 및/또는 다리에서 평가됩니다. 이 접근법은 미세혈관 기능의 평가와 산화질소에 의한 이 반응의 조절 및 최대 혈관확장을 평가함으로써 미세혈관 리모델링의 정량화를 허용합니다. 무균 기술을 사용하여 2개의 미세 투석 탐침을 24G 바늘을 사용하여 하퇴부의 피부 진피층에 삽입합니다. 이어서, 링거 용액 또는 0.9% 식염수(대조군) 또는 아르기닌 유사체 Nω-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르 염산염(L-NAME, 20mM), 산화질소 신타제의 억제제를 미세 투석 프로브를 통해 주입합니다. 국소 가열 장치 내에 수용된 레이저 도플러 유량계는 각 미세 투석 프로브 위에 직접 배치되며 기저 피부 혈류 및 피부의 국소 가열(39°C)에 대한 혈관 확장제 반응을 측정하는 데 사용됩니다. 이 국소 가열 자극에 대한 혈관확장 반응은 주로 산화질소 의존적입니다. 따라서 대조군과 L-NAME 부위의 피부 혈관 확장을 비교하여 만성 온열 요법이 산화질소 의존성 미세혈관 기능에 미치는 영향을 확인할 수 있습니다. 마지막으로, 최대 미세순환 확장기 기능을 평가하기 위해 피부를 43°C로 가열하고 니트로프루시드나트륨(56mM)을 모든 프로브에 주입합니다.

혈관 손상 및 혈관활성 물질의 순환 마커는 혈청 및/또는 혈장에서 평가됩니다. 정맥 카테터가 전주정맥에 삽입됩니다. 약 40ml의 정맥혈을 채취하여 적절한 방부제와 시약이 들어 있는 별도의 튜브에 분배합니다. 그런 다음 튜브를 원심분리하고 혈장 또는 혈청을 추출하여 후속 분석을 위해 냉동고에 보관합니다. 피험자가 동의하는 경우, 비식별 데이터 및 혈액 샘플(본 연구에서 수집)은 심혈관 건강에 대한 향후 연구를 위해 무기한으로 안전하게 보관될 수 있습니다.

하지 온열 요법: 개입 그룹의 환자는 순환식 수조(FootSmart® 발 및 다리 목욕 마사지기)에서 무릎까지 물에 담그는 방식으로 하지 온열을 매주 4회 수행해야 하며 각 세션은 45분 동안 지속됩니다. 제공되는 레그 스파는 42°C의 수온을 미세하고 균일하게 조절할 수 있습니다. 환자에게는 각 치료 세션의 날짜와 시간을 추적해야 하는 치료 로그가 제공됩니다. 물에 잠긴 다리의 피부 온도와 수온은 각 피험자에게 제공되는 저비용 배터리 작동 데이터 로깅 온도계(Omega NOMAD)를 통해 전자적으로 기록 및 기록됩니다. 각 난방 세션 전후에 BP를 측정하고 Polar 심박수 모니터를 사용하여 심박수를 기록합니다. 온열 요법은 8주 동안 지속됩니다. 이 열 요법(예: 빈도 및 기간)은 국소 및 전신 온열 요법을 활용한 선행 작업을 기반으로 제안됩니다.

대조군의 환자는 같은 빈도와 시간 동안 열중성 수조(33°C)에 다리를 담급니다.

항고혈압제 치료 및 안전성 평가: 모든 환자는 개입 8주 동안 클로르탈리돈(1일 1회 25mg)을 계속 복용합니다. 환자는 집에서 매일 혈압을 측정하고 2주마다 실험실을 방문해야 합니다. 연구 약물의 안전성과 내약성은 방문할 때마다 평가되며, 환자는 자신의 약물을 재개하도록 요청받게 되며 이후 BP가 ≥160/100 mmHg인 경우(안전상의 이유로) 제외됩니다. 연구 약물에 대한 환자의 순응도는 2주마다 사무실 방문 동안 알약 계수 및 치료 8주 후 혈액 검사에 의해 평가될 것입니다.