Varmeterapi hos ældre hypertensive kvinder

Vi forventer, at over en periode på 6 år vil 500 ældre hypertensive kvinder blive screenet, 200 af dem vil blive tilmeldt, og 100 vil gennemføre hele projektet.

Mål 1: At teste hypotesen om, at kronisk varmeterapi kombineret med et antihypertensivt lægemiddel er bedre end lægemiddelbehandling alene til at sænke BP hos ældre hypertensive kvinder. Vi vil tilfældigt tildele ældre hypertensive kvinder til enten en interventionsgruppe eller en kontrolgruppe. Patienter i interventionsgruppen vil være forpligtet til at udføre 8 ugers hjemmebaseret varmebehandling af underben via vandnedsænkning op til knæet i et cirkuleret bad (vandtemperatur 42°C, 4 gange om ugen, 45 minutter pr. session), mens patienter i kontrolgruppen vil nedsænke deres ben i et termoneutralt vandbad (33°C) med samme frekvens og varighed. Alle patienter vil også modtage en fast dosis chlorthalidon (et diuretikum, 25 mg oralt én gang dagligt). Vi vil sammenligne 24-timers ambulant BP, BP-kontrolfrekvensen og patientens overholdelse og accept af behandling mellem grupperne.

Formål 2: At teste hypotesen om, at kronisk varmeterapi vil forbedre biotilgængeligheden af ​​nitrogenoxid, hvilket kan mindske sympatisk vasokonstriktion og forbedre vaskulær funktion hos ældre hypertensive kvinder. Vi vil bruge state-of-the-art teknikker med mikroneurografi, Doppler ultralyd og applanation tonometri til at vurdere sympatisk neural kontrol og hjerte-vaskulær funktion hos alle patienter indskrevet i mål 1 før og efter 8 ugers varmeterapi.

Undersøgelsesprocedurer:

Screening: Potentielle deltagere vil blive inviteret ind i laboratoriet, hvor en forskningssygeplejerske og efterforskere vil få patienten til at læse den institutionelt godkendte samtykkeerklæring og forklare undersøgelsen. Informeret samtykke vil blive indhentet inden screening. Derefter vil vi udføre en fysisk undersøgelse, en gennemgang af sygehistorie og medicin og en yderligere evaluering af inklusions- og eksklusionskriterier hos potentielle patienter.

Udvaskning: Patienter, der i øjeblikket behandles med antihypertensiva, vil gradvist holde op med at tage deres egen medicin. Mindst en uge efter at al antihypertensiv medicin er stoppet, vil der blive udført 24-timers ambulant blodtryksovervågning (SunTech). Patienter med vågen BP <140/90 eller ≥180/110 mmHg vil blive udelukket.

Indkøring: Alle patienter vil have en 2-ugers indkøring inden prætestning, og de vil blive behandlet med en fast dosis chlorthalidon (et diuretikum, 25 mg oralt én gang dagligt) i denne periode for at undgå for store stigninger i BP (af sikkerhedsmæssige årsager). Dette er et førstelinjes antihypertensivum, der almindeligvis ordineres. Tidligere undersøgelser viste, at chlorthalidon ikke reducerer oxidativt stress, ej heller ændrer det nitrogenoxids biotilgængelighed og endotelfunktion.

Patientmonitorering under indkøring: Patienter vil blive bedt om at måle/registrere deres BP dagligt derhjemme ved hjælp af en automatiseret enhed, vi leverer (Life-Source). Patienter vil besøge vores laboratorium ugentligt for at få et blodtrykstjek, pilletælling og overvågning af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. lave niveauer af kalium og natrium, høje niveauer af urinsyre og calcium, symptomatisk hypotension osv.). Patienter vil blive udelukket, hvis de ikke kan tåle undersøgelseslægemidlet. Derudover vil patienter blive bedt om at genoptage deres egen(e) antihypertensive medicin(er) og vil derefter blive udelukket fra undersøgelsen, hvis deres systoliske BP er ≥160 mmHg og/eller diastolisk BP er ≥100 mmHg efter 2 ugers indkøring, eller hvis patienten har kliniske symptomer forbundet med forhøjet blodtryk (dvs. hovedpine, svimmelhed eller kvalme). Vi mener, at denne tilgang ikke vil pålægge patienterne overdrevne risici og vil give mulighed for bedre eksperimentel kontrol. 24 timers ambulatorisk BP vil blive gentaget umiddelbart efter indkøringsperioden, og patienter med vågen BP <130/80 mmHg vil blive udelukket fra undersøgelsen baseret på de nye hypertensionsretningslinjer.8, 9 Denne indkøringstilgang har blevet implementeret med succes i PI's laboratorium.

Laboratorievurderinger: Sympatisk neural kontrol og vaskulær funktion vil blive vurderet umiddelbart efter indkøringsperioden (se dag 1 og dag 2 test nedenfor for detaljer). Disse neural-vaskulære vurderinger vil blive gentaget efter 8 ugers intervention eller kontrolbehandlinger inden for 48 timer efter sidste varmeterapisession.

Dag 1: Vurdering af sympatisk neural kontrol. Disse vurderinger vil finde sted på Institut for Motions- og Miljømedicin. Patienterne vil blive afslappet i liggende stilling, og et intravenøst ​​kateter vil blive indsat i den antecubitale vene på den ikke-dominante arm. Arm-manchet BP vil blive målt ved elektrosphygmomanometri (SunTech). Slag-for-slag finger BP vil blive målt ved fotoplethysmografi (Nexfin). Beat-by-beat BP-optagelserne vil blive valideret ved hjælp af SunTech-målene, da Nexfin er nøjagtig for ændringer i BP, men ikke absolutte værdier. Hjertefrekvensen vil blive målt fra elektrokardiogrammets afledning II. Åndedrætsbevægelser vil blive overvåget med en næsekanyle. Muskelsympatisk nerveaktivitet (MSNA) vil blive registreret fra peronealnerven (mikroneurografi). Hjernens blodgennemstrømning (midterste cerebral arterie) vil blive målt ved hjælp af transkraniel Doppler. Femoral blodgennemstrømning vil blive opnået ved hjælp af duplex ultralyd.

Mindst 30 minutter efter instrumenteringen vil der blive taget blodprøver gennem det intravenøse kateter til måling af plasma katekolaminkoncentration, plasmareninaktivitet, aldosteron, vasopressin, elektrolytter, hæmoglobin og hæmatokrit. Hjertevolumen vil blive målt intermitterende ved hjælp af acetylen-genåndingsteknikken. Venstre ventrikelfunktion vil blive vurderet ved ekkokardiografi.

Mindst 10 minutter efter, at et acceptabelt nervesignal er opnået, vil baseline-data blive indsamlet under spontan vejrtrækning og kontrolleret vejrtrækning (0,2 Hz, 12 vejrtrækninger pr. minut) i 10 minutter hver. Derefter udføres en Valsalva-manøvre ved 40 mmHg udløbet tryk til vurdering af baroreflex-funktionen, og belastningsperioden vil vare i 20 sek. Dernæst vil en koldpressor-test blive udført for at evaluere integriteten af ​​centrale vasomotoriske processer og deres efferente veje. Baseline-målinger vil blive foretaget i 5 min., og derefter placeres patientens dominerende hånd i et isvandsbad (50 % is og 50 % vand, ~4°C) op til håndleddet i 2 min. Efter en tilstrækkelig restitutionsperiode (dvs. ≥15 min.), vil patienterne derefter udføre statisk håndgreb med den dominerende hånd ved 40 % af maksimal frivillig kontraktion indtil træthed, efterfulgt af 2 minutters cirkulatorisk okklusion efter træning med en overarmsmanchet oppustet til 250 mmHg. Håndgrebstesten vil vurdere kardiovaskulær reaktivitet over for isometrisk træning, og cirkulatorisk okklusion efter træning giver et middel til at isolere aktiveringen af ​​skeletmuskulaturens metaborefleks uafhængigt af mekanorefleksaktivering og central kommando. Efter endnu en tilstrækkelig restitutionsperiode (dvs. ≥15 min.), vil der blive foretaget baseline-målinger i 10 minutter, en graderet opretstående hældning (30⁰ i 5 min og 60⁰ i 20 min eller indtil præsynkope) vil blive udført for at vurdere autonom kredsløbskontrol under ortostatisk stress. BP, hjertefrekvens, respiration, MSNA og hjernens blodgennemstrømning vil blive registreret kontinuerligt, mens hjertevolumen, femoral arteriediameter og blodhastighed vil blive målt ved slutningen af ​​30° vipning og hvert 5. minut under 60° tilt. Blodprøven tages efter 5 og 20 minutter med 60⁰ vipning. Derefter vil patienten blive ført tilbage til liggende stilling for at komme sig, og de mikroneurografiske elektroder vil blive fjernet.

Efter en tilstrækkelig restitutionsperiode (dvs. ≥30 min.), vil blodvolumen blive målt ved hjælp af en modificeret kulilte-genåndingsmetode i siddende stilling.

Dag 2: Vurdering af karfunktion. Disse vurderinger vil finde sted på University of North Texas Health Science Center. Arteriel tonometri med samtidig elektrokardiogram vil blive opnået fra de radiale, femorale og carotisarterier ved hjælp af en blyantstor probe (SphygmoCor)) over den maksimale pulsation af arterien. Transitafstande vil blive målt ved kropsoverflademålinger fra det suprasternelle hak til hvert pulsregistreringssted. Indhentede tonometridata vil blive brugt til at vurdere pulsbølgehastighed og forstærkningstryk eller -indeks. Brachialt blodtryk vil blive målt ved hjælp af elektrofygmomanometri (SunTech). Diameteren, pulsbølgeformen og intima-medietykkelsen af ​​den højre fælles halspulsåre vil blive målt (ultralyds-Doppler). Det fælles halspulsårestivhedsindeks vil blive beregnet ud fra pulserende ændringer af arteriel diameter og systemisk blodtryk i halspulsåren.

Den venoarteriolære respons vil blive vurderet under benafhængighed i liggende stilling. Kort fortalt vil måling af lårbensarteriediameter og -hastighed blive foretaget ved hjælp af ultralyds-doppler på det ene ben i vandret position. Derefter vil det ben blive sænket ved hoften ~40 cm under den kontralaterale (dvs. liggende) ankel. Efter en 60-sekunders stabiliseringsperiode vil de førnævnte ultralyds-dopplermålinger blive gentaget sammen med løbende målinger af hjertefrekvens og blodtryk. Benet vil være i den afhængige stilling i 5 minutter. Derefter vil det sænkede ben blive vendt tilbage til vandret.

Endotelafhængig flow-medieret udvidelse af de brachiale og overfladiske femorale arterier vil blive målt ved hjælp af højopløsnings Doppler ultralydsmaskine. En BP-manchet vil blive placeret på forsøgspersonens højre underarm eller højre lår. Arterierne vil blive scannet på langs i 1 minut, og den endediastoliske diameter og blodhastigheden vil blive målt. Derefter pustes blodtryksmanchetten op til et tryk på 250 mmHg i 5 minutter og tømmes derefter hurtigt. Billeder vil blive optaget i 1,5 minutter før manchetten tømmes ud og kontinuerligt i 3 minutter efter manchetten tømmes.

Endotel-uafhængig udvidelse af brachialis arterien vil blive målt ved hjælp af en høj opløsning Doppler ultralydsmaskine. Brachialisarterien scannes på langs i løbet af 1 minuts basislinjeperiode og i 10 minutter efter sublingual administration af nitroglycerin (400 μg afmålt spray).

Kutan mikrovaskulær funktion vil blive vurderet i armen og/eller benet ved hjælp af mikrodialyseteknikken. Denne tilgang giver mulighed for vurdering af mikrovaskulær funktion og modulering af denne respons ved hjælp af nitrogenoxid og kvantificering af mikrovaskulær remodellering ved at vurdere maksimal vasodilatation. Ved brug af aseptisk teknik vil 2 mikrodialyseprober blive indsat i det dermale hudlag i underbenet ved hjælp af en 24 G nål. Efterfølgende infunderes Ringers-opløsning eller 0,9% saltvand (kontrol) eller argininanalogen Nω-nitro-L-argininmethylesterhydrochlorid (L-NAME, 20 mM), en inhibitor af nitrogenoxidsyntase gennem mikrodialyseproberne. Et laser-doppler-flowmåler anbragt i en lokal opvarmningsenhed vil blive placeret direkte over hver mikrodialyseprobe og vil blive brugt til at måle den basale kutane blodgennemstrømning og den vasodilatoriske respons på lokal opvarmning af huden (39°C). Den vasodilatatoriske reaktion på denne lokale opvarmningsstimulus er stort set afhængig af nitrogenoxid. Således kan vi bestemme effekten af ​​kronisk varmeterapi på nitrogenoxidafhængig mikrovaskulær funktion ved at sammenligne kutan vasodilatation mellem kontrol- og L-NAME-steder. Til sidst vil huden blive opvarmet til 43°C, og natriumnitroprussid (56 mM) vil blive infunderet i alle prober for at vurdere den maksimale mikrocirkulatoriske dilatatorfunktion.

Cirkulerende markører for vaskulær skade og vasoaktive stoffer vil blive vurderet i serum og/eller plasma. Et intravenøst ​​kateter vil blive indsat i en antecubital vene. Ca. 40 ml veneblod vil blive udtaget og fordelt i separate rør indeholdende passende konserveringsmidler og reagenser. Rørene vil derefter blive centrifugeret, plasmaet eller serumet ekstraheret og opbevaret i en fryser til efterfølgende analyse. Hvis forsøgspersoner er enige, kan deres afidentificerede data og blodprøver (indsamlet fra denne forskningsundersøgelse) opbevares på ubestemt tid og sikkert til fremtidig forskning i kardiovaskulær sundhed.

Underbensvarmeterapi: Patienter i interventionsgruppen skal udføre underbensopvarmning via vandnedsænkning op til knæet i et cirkuleret vandbad (FootSmart® Foot and Leg Bath Massager) 4 gange om ugen med hver session, der varer 45 min. Den medfølgende benspa kan fint og ensartet kontrollere vandtemperaturen ved 42°C. Patienterne vil blive forsynet med en terapilog, hvori de skal spore datoer og tidspunkter for hver terapisession. Hudtemperatur fra et nedsænket ben samt vandtemperatur vil blive registreret og logget elektronisk via et billigt batteridrevet datalogging-termometer (Omega NOMAD), der vil blive udleveret til hvert forsøgsperson. BP vil blive målt før og umiddelbart efter hver opvarmningssession, og pulsen vil blive registreret ved hjælp af en Polar pulsmåler. Varmeterapi vil vare i 8 uger. Denne varmekur (f.eks. frekvens og varighed) foreslås baseret på tidligere arbejde med regional og helkropsvarmeterapi.

Patienter i kontrolgruppen vil nedsænke deres ben i et termoneutralt vandbad (33°C) med samme frekvens og varighed.

Antihypertensiv lægemiddelbehandling og sikkerhedsevaluering: Alle patienter vil fortsætte med at tage chlorthalidon (25 mg én gang dagligt) i løbet af 8 ugers intervention. Patienterne skal måle BP dagligt derhjemme og besøge vores laboratorium hver anden uge. Studielægemidlets sikkerhed og tolerabilitet vil blive evalueret under hvert besøg, og patienter vil blive bedt om at genoptage deres egen medicin(er) og vil derefter blive udelukket, hvis BP ≥160/100 mmHg (af sikkerhedsmæssige årsager). Patienternes overholdelse af undersøgelseslægemidlet vil blive vurderet ved pilletælling under kontorbesøg hver 2. uge og blodprøve efter 8 ugers behandling.