Přínos vysoce výkonného sekvenování RNA v kombinaci se sekvenováním celých genomů v diagnostice mentálního postižení (DI-WA)

Intelektuální postižení (ID) je klinicky a geneticky heterogenní stav, který často vyústí v diagnostickou odyseu.

Nasazení vysoce výkonného sekvenování (HTS) a zejména sekvenování exomu (WES) umožnilo identifikovat mnoho genů odpovědných za ID. WES však neidentifikuje příčinu ID u zhruba dvou třetin pacientů, například kvůli nerovnoměrné hloubce a pokrytí všech exonů nebo lokalizaci variant v neexonických oblastech. Ukázalo se tedy, že sekvenování genomu (WGS), které se stále používá jen zřídka, protože je složitější a nákladnější, by bylo účinnější, s očekávanou diagnostickou mírou kolem 60 %.

V reakci na masivní příspěvek HTS v diagnostice pacientů trpících vzácnými chorobami zahájila Francie France Plan Médecine Genomique 2025 (PFMG2025) k nasazení platforem HTS, které budou schopny provádět WGS, WES a sekvenování RNA (RNA -seq) a pilotní studie k definování modalit pro předepisování těchto vyšetření. Ve Francii v současné době probíhají nebo se v krátkodobém horizontu plánují dvě hodnocení nákladové efektivity těchto technologií ve srovnání se současnou strategií pro diagnostiku ID: 1) PRME DISSEQ, porovnání velkého panelu DI459 oproti WES, 2) pilotní projekt DEFIDIAG studie PFMG2025 srovnávající WGS, v triu versus sólo, versus současná strategie. Neexistují však žádné studie zkoumající místo RNA-seq v ID diagnostickém rozhodovacím stromě.

Některé patogenní variace však pravděpodobně mají vliv na transkripci. WES/WGS je dokáže detekovat, ale není schopen potvrdit jejich patogenitu, protože se zaměřuje na genomickou DNA. Pouze RNA-seq umožňuje studovat transkripci kandidátních genů ve velkém měřítku a poskytuje další úroveň důkazů jak o známých genech v lidské patologii (OMIM), tak o kandidátních genech.

RNA-seq by zvýšilo diagnostickou rychlost z 10 % na 35 % navíc k WGS u negativních pacientů s přístupy první linie (včetně WES), a tak by optimalizovalo řízení snížením diagnostických zpoždění jako součást cesty personalizované péče.