Contribución de la secuenciación de ARN de alto rendimiento combinada con la secuenciación de genomas completos en el diagnóstico de discapacidad intelectual (DI-WA)

La discapacidad intelectual (DI) es una condición clínica y genéticamente heterogénea que a menudo resulta en una odisea diagnóstica.

El despliegue de la secuenciación de alto rendimiento (HTS) y, en particular, la secuenciación del exoma (WES) ha permitido identificar muchos genes responsables de la ID. Sin embargo, la WES no identifica la causa de la DI en alrededor de dos tercios de los pacientes debido, por ejemplo, a la profundidad y cobertura desiguales de todos los exones, o la ubicación de variantes en áreas no exónicas. Así, se ha demostrado que la secuenciación del genoma (WGS), que todavía se utiliza poco por ser más compleja y costosa, sería más eficiente, con una tasa de diagnóstico esperada en torno al 60%.

En respuesta a la enorme contribución de HTS en el diagnóstico de pacientes que padecen enfermedades raras, Francia ha lanzado el France Plan Médecine Genomique 2025 (PFMG2025) para implementar plataformas HTS, que podrán llevar a cabo WGS, WES y secuenciación de ARN (ARN -seq), y estudios piloto para definir las modalidades de prescripción de estos exámenes. Dos evaluaciones de rentabilidad de estas tecnologías, en comparación con la estrategia actual para el diagnóstico de la DI, están actualmente en marcha o previstas a corto plazo en Francia: 1) PRME DISSEQ, comparando el gran panel DI459 frente a WES, 2) el piloto DEFIDIAG estudio del PFMG2025 comparando WGS, en trío versus solo, versus estrategia actual. Sin embargo, no hay estudios que examinen el lugar del RNA-seq en el árbol de decisiones de diagnóstico de ID.

Sin embargo, es probable que algunas variaciones patogénicas tengan un efecto sobre la transcripción. WES/WGS puede detectarlos pero no puede afirmar su patogenicidad porque se centra en el ADN genómico. Solo el RNA-seq permite estudiar la transcripción de genes candidatos a gran escala, proporcionando un nivel adicional de evidencia tanto sobre genes conocidos en patología humana (OMIM) como sobre genes candidatos.

El RNA-seq aumentaría la tasa de diagnóstico del 10 % al 35 % además del WGS en pacientes negativos con enfoques de primera línea (incluido WES) y, por lo tanto, optimizaría el manejo al reducir los retrasos en el diagnóstico como parte de una vía de atención personalizada.