Вклад высокопроизводительного секвенирования РНК в сочетании с секвенированием целых геномов в диагностике умственной отсталости (DI-WA)

Умственная отсталость (ИД) является клинически и генетически гетерогенным состоянием, которое часто приводит к диагностической одиссее.

Использование высокопроизводительного секвенирования (HTS) и, в частности, экзомного секвенирования (WES) позволило идентифицировать многие гены, ответственные за ID. Однако WES не идентифицирует причину ИД примерно у двух третей пациентов, например, из-за неравномерной глубины и охвата всех экзонов или расположения вариантов в неэкзонных областях. Таким образом, было показано, что секвенирование генома (WGS), которое до сих пор используется редко, поскольку оно более сложное и дорогостоящее, будет более эффективным с ожидаемой частотой диагностики около 60%.

В ответ на огромный вклад HTS в диагностику пациентов, страдающих редкими заболеваниями, Франция запустила план France Médecine Genomique 2025 (PFMG2025) для развертывания платформ HTS, которые смогут выполнять WGS, WES и секвенирование РНК (РНК). -seq), а также пилотные исследования для определения методов назначения этих обследований. Две оценки экономической эффективности этих технологий по сравнению с текущей стратегией диагностики ИД в настоящее время проводятся или планируются в краткосрочной перспективе во Франции: 1) PRME DISSEQ, сравнивающая большую панель DI459 с WES, 2) пилотный проект DEFIDIAG. исследование PFMG2025, сравнивающее WGS, в трио и в одиночку, с текущей стратегией. Тем не менее, нет исследований, изучающих место РНК-последовательности в дереве диагностических решений ID.

Однако некоторые патогенные вариации, вероятно, влияют на транскрипцию. WES/WGS может обнаружить их, но не может подтвердить их патогенность, поскольку фокусируется на геномной ДНК. Только РНК-секвенирование позволяет изучать транскрипцию генов-кандидатов в больших масштабах, обеспечивая дополнительный уровень доказательств как в отношении известных генов в патологии человека (OMIM), так и в отношении генов-кандидатов.

RNA-seq увеличит диагностическую частоту с 10% до 35% в дополнение к WGS у отрицательных пациентов с подходами первой линии (включая WES) и, таким образом, оптимизирует лечение за счет сокращения диагностических задержек в рамках индивидуального плана лечения.