Contribuição do sequenciamento de RNA de alto rendimento combinado com o sequenciamento de genomas inteiros no diagnóstico de deficiência intelectual (DI-WA)

A deficiência intelectual (DI) é uma condição clínica e geneticamente heterogênea que muitas vezes resulta em uma odisseia diagnóstica.

A implantação do sequenciamento de alto rendimento (HTS) e, em particular, do sequenciamento de exoma (WES) tornou possível identificar muitos genes responsáveis ​​pela ID. No entanto, o WES não identifica a causa da ID em cerca de dois terços dos pacientes, devido, por exemplo, à profundidade e cobertura desiguais de todos os éxons ou à localização de variantes em áreas não exônicas. Demonstrou-se, assim, que o sequenciamento do genoma (WGS), ainda pouco utilizado por ser mais complexo e oneroso, seria mais eficiente, com uma taxa de diagnóstico esperada em torno de 60%.

Em resposta à enorme contribuição do HTS no diagnóstico de pacientes que sofrem de doenças raras, a França lançou o France Plan Médecine Genomique 2025 (PFMG2025) para implantar plataformas HTS, que serão capazes de realizar WGS, WES e sequenciamento de RNA (RNA -seq) e estudos-piloto para definir as modalidades de prescrição desses exames. Duas avaliações de custo-efetividade dessas tecnologias, em comparação com a estratégia atual para diagnóstico de ID, estão em andamento ou planejadas a curto prazo na França: 1) PRME DISSEQ, comparando o grande painel DI459 versus WES, 2) o piloto DEFIDIAG estudo do PFMG2025 comparando WGS, em trio versus solo, versus estratégia atual. No entanto, não há estudos examinando o lugar do RNA-seq na árvore de decisão do diagnóstico de ID.

No entanto, é provável que algumas variações patogênicas tenham um efeito na transcrição. O WES/WGS pode detectá-los, mas não é capaz de afirmar sua patogenicidade porque se concentra no DNA genômico. Somente o RNA-seq permite estudar a transcrição de genes candidatos em larga escala, fornecendo um nível adicional de evidência tanto em genes conhecidos em patologia humana (OMIM) quanto em genes candidatos.

O RNA-seq aumentaria a taxa de diagnóstico de 10% para 35%, além do WGS em pacientes negativos com abordagens de primeira linha (incluindo WES) e, assim, otimizaria o gerenciamento reduzindo os atrasos no diagnóstico como parte de um caminho de atendimento personalizado.