Bidrag fra RNA-sekvensering med høy gjennomstrømning kombinert med sekvensering av hele genomer i diagnostisering av intellektuell funksjonshemming (DI-WA)

Intellektuell funksjonshemming (ID) er en klinisk og genetisk heterogen tilstand som ofte resulterer i en diagnostisk odyssé.

Utplasseringen av high throughput sekvensering (HTS) og spesielt exome sekvensering (WES) har gjort det mulig å identifisere mange gener som er ansvarlige for ID. Imidlertid identifiserer ikke WES årsaken til ID hos omtrent to tredjedeler av pasientene, på grunn av for eksempel ujevn dybde og dekning av alle eksoner, eller plasseringen av varianter i ikke-eksoniske områder. Det har dermed vist seg at genomsekvensering (WGS), som fortsatt sjelden brukes fordi den er mer kompleks og kostbar, ville være mer effektiv, med en forventet diagnostisk rate på rundt 60 %.

Som svar på det massive bidraget fra HTS til diagnostisering av pasienter som lider av sjeldne sykdommer, har Frankrike lansert France Plan Médecine Genomique 2025 (PFMG2025) for å distribuere HTS-plattformer, som vil være i stand til å utføre WGS, WES og RNA-sekvensering (RNA). -seq), og pilotstudier for å definere modaliteter for å foreskrive disse undersøkelsene. To kostnadseffektivitetsevalueringer av disse teknologiene, sammenlignet med dagens strategi for diagnostisering av ID, er for tiden i gang eller planlagt på kort sikt i Frankrike: 1) PRME DISSEQ, som sammenligner det store DI459-panelet mot WES, 2) DEFIDIAG-piloten studie av PFMG2025 som sammenligner WGS, i trio versus solo, versus gjeldende strategi. Imidlertid er det ingen studier som undersøker plasseringen av RNA-seq i ID-diagnostiske beslutningstreet.

Imidlertid vil noen patogene variasjoner sannsynligvis ha en effekt på transkripsjon. WES/WGS kan oppdage dem, men er ikke i stand til å bekrefte deres patogenisitet fordi den fokuserer på genomisk DNA. Bare RNA-seq gjør det mulig å studere transkripsjon av kandidatgener i stor skala, og gir et ekstra nivå av bevis på både kjente gener i human patologi (OMIM) og kandidatgener.

RNA-seq vil øke den diagnostiske frekvensen fra 10 % til 35 % i tillegg til WGS hos negative pasienter med førstelinjetilnærminger (inkludert WES) og dermed optimere behandlingen ved å redusere diagnostiske forsinkelser som en del av en personlig behandlingsvei.