Bidrag av RNA-sekvensering med hög genomströmning i kombination med sekvensering av hela genom vid diagnos av intellektuell funktionsnedsättning (DI-WA)

Intellektuell funktionsnedsättning (ID) är ett kliniskt och genetiskt heterogent tillstånd som ofta resulterar i en diagnostisk odyssé.

Utplaceringen av high throughput sekvensering (HTS) och i synnerhet exome sekvensering (WES) har gjort det möjligt att identifiera många gener som är ansvariga för ID. WES identifierar dock inte orsaken till ID hos cirka två tredjedelar av patienterna, till exempel på grund av det ojämna djupet och täckningen av alla exoner, eller placeringen av varianter i icke-exoniska områden. Det har alltså visat sig att genomsekvensering (WGS), som fortfarande sällan används eftersom den är mer komplex och kostsam, skulle vara mer effektiv, med en förväntad diagnostisk frekvens på cirka 60 %.

Som svar på det massiva bidraget från HTS i diagnostiken av patienter som lider av sällsynta sjukdomar, har Frankrike lanserat France Plan Médecine Genomique 2025 (PFMG2025) för att distribuera HTS-plattformar, som kommer att kunna utföra WGS, WES och RNA-sekvensering (RNA) -seq), och pilotstudier för att definiera metoderna för att ordinera dessa undersökningar. Två kostnadseffektivitetsutvärderingar av dessa teknologier, i jämförelse med den nuvarande strategin för diagnos av ID, pågår för närvarande eller planeras på kort sikt i Frankrike: 1) PRME DISSEQ, som jämför den stora DI459-panelen med WES, 2) DEFIDIAG-piloten studie av PFMG2025 som jämför WGS, i trio kontra solo, mot nuvarande strategi. Det finns dock inga studier som undersöker RNA-sekvens plats i det diagnostiska beslutsträdet för ID.

Vissa patogena variationer har dock sannolikt en effekt på transkriptionen. WES/WGS kan upptäcka dem men kan inte bekräfta deras patogenicitet eftersom det fokuserar på genomiskt DNA. Endast RNA-seq gör det möjligt att studera transkriptionen av kandidatgener i stor skala, vilket ger ytterligare bevis på både kända gener i human patologi (OMIM) och kandidatgener.

RNA-seq skulle öka den diagnostiska frekvensen från 10 % till 35 % utöver WGS hos negativa patienter med första linjens tillvägagångssätt (inklusive WES) och därmed optimera hanteringen genom att minska diagnostiska förseningar som en del av en personlig vårdväg.