Bijdrage van RNA-sequentiëring met hoge doorvoer in combinatie met sequentiëring van hele genomen bij de diagnose van een verstandelijke beperking (DI-WA)

Een verstandelijke beperking (VB) is een klinisch en genetisch heterogene aandoening die vaak resulteert in een diagnostische odyssee.

De inzet van high throughput sequencing (HTS) en in het bijzonder exome sequencing (WES) heeft het mogelijk gemaakt om veel genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor ID. De WES identificeert echter niet de oorzaak van ID bij ongeveer tweederde van de patiënten, bijvoorbeeld vanwege de ongelijke diepte en dekking van alle exons, of de locatie van varianten in niet-exonische gebieden. Zo is aangetoond dat genome sequencing (WGS), dat nog zelden wordt gebruikt omdat het complexer en kostbaarder is, efficiënter zou zijn, met een verwacht diagnostisch percentage van ongeveer 60%.

Als reactie op de enorme bijdrage van HTS aan de diagnose van patiënten met zeldzame ziekten, heeft Frankrijk het France Plan Médecine Genomique 2025 (PFMG2025) gelanceerd om HTS-platforms in te zetten, die WGS, WES en RNA-sequencing (RNA -seq), en pilootstudies om de modaliteiten voor het voorschrijven van deze onderzoeken te definiëren. Twee evaluaties van de kosteneffectiviteit van deze technologieën, in vergelijking met de huidige strategie voor de diagnose van ID, zijn momenteel aan de gang of staan ​​op korte termijn gepland in Frankrijk: 1) PRME DISSEQ, waarbij het grote DI459-paneel wordt vergeleken met WES, 2) de DEFIDIAG-piloot studie van de PFMG2025 waarin WGS, in trio versus solo, versus huidige strategie wordt vergeleken. Er zijn echter geen studies die de plaats van de RNA-seq in de ID-diagnostische beslissingsboom onderzoeken.

Het is echter waarschijnlijk dat sommige pathogene variaties een effect hebben op de transcriptie. WES/WGS kunnen ze detecteren, maar kunnen hun pathogeniteit niet bevestigen omdat het zich richt op genomisch DNA. Alleen de RNA-seq maakt het mogelijk om de transcriptie van kandidaatgenen op grote schaal te bestuderen, wat een extra niveau van bewijs levert voor zowel bekende genen in menselijke pathologie (OMIM) als kandidaatgenen.

De RNA-seq zou het diagnostische percentage verhogen van 10% naar 35% naast de WGS bij negatieve patiënten met eerstelijnsbenaderingen (inclusief WES) en zo het beheer optimaliseren door diagnostische vertragingen te verminderen als onderdeel van een gepersonaliseerd zorgtraject.