Bidrag fra RNA-sekventering med høj kapacitet kombineret med sekventering af hele genomer i diagnosticering af intellektuelle handicap (DI-WA)

Intellektuel handicap (ID) er en klinisk og genetisk heterogen tilstand, der ofte resulterer i en diagnostisk odyssé.

Udbredelsen af ​​high throughput sekventering (HTS) og især exome sekventering (WES) har gjort det muligt at identificere mange gener, der er ansvarlige for ID. Imidlertid identificerer WES ikke årsagen til ID hos omkring to tredjedele af patienterne, på grund af for eksempel den ujævne dybde og dækning af alle exoner eller placeringen af ​​varianter i ikke-eksoniske områder. Det har således vist sig, at genomsekventering (WGS), som stadig sjældent anvendes, fordi den er mere kompleks og omkostningsfuld, ville være mere effektiv med en forventet diagnostisk rate på omkring 60 %.

Som svar på HTS' massive bidrag til diagnosticering af patienter, der lider af sjældne sygdomme, har Frankrig lanceret France Plan Médecine Genomique 2025 (PFMG2025) for at implementere HTS-platforme, som vil være i stand til at udføre WGS-, WES- og RNA-sekventering (RNA -seq), og pilotundersøgelser for at definere modaliteterne for at ordinere disse undersøgelser. To omkostningseffektivitetsevalueringer af disse teknologier, sammenlignet med den nuværende strategi for diagnosticering af ID, er i øjeblikket i gang eller planlagt på kort sigt i Frankrig: 1) PRME DISSEQ, der sammenligner det store DI459-panel med WES, 2) DEFIDIAG-piloten undersøgelse af PFMG2025, der sammenligner WGS, i trio versus solo, versus nuværende strategi. Der er dog ingen undersøgelser, der undersøger stedet for RNA-seq i ID-diagnostiske beslutningstræet.

Nogle patogene variationer vil dog sandsynligvis have en effekt på transkription. WES/WGS kan detektere dem, men er ikke i stand til at bekræfte deres patogenicitet, fordi det fokuserer på genomisk DNA. Kun RNA-seq gør det muligt at studere transskriptionen af ​​kandidatgener i stor skala, hvilket giver et yderligere niveau af evidens for både kendte gener i human patologi (OMIM) og kandidatgener.

RNA-seq ville øge den diagnostiske rate fra 10 % til 35 % ud over WGS hos negative patienter med førstelinjetilgange (inklusive WES) og dermed optimere håndteringen ved at reducere diagnostiske forsinkelser som en del af en personlig behandlingsvej.