[177Lu]-NeoB u pacientů s pokročilými solidními nádory a s vychytáváním [68Ga]-NeoB lézí (NeoRay)

Kritéria pro zařazení:

1. Před účastí ve studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.

2. Dospělí pacienti (ve věku >= 18 let) s některým z následujících pokročilých nebo metastatických solidních nádorů:

   • Pro fázi I: rakovina prsu, rakovina plic, rakovina prostaty, GIST, GBM

   • Pro fázi IIa:

     1. Kohorta A: Karcinom prsu s následující histologií: HR-pozitivní s ER > 10 % zbarvení jader, HER-2 negativní podle primární diagnózy
     2. Skupina B: Rakovina prostaty
     3. Kohorta C: GIST
     4. Kohorta D: pacienti postižení jakýmkoli metastatickým typem solidního tumoru s podezřením na nadměrnou expresi GRPR a se středně těžkou poruchou funkce ledvin definovanou jako clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo naměřená) ≥ 30 ml/min a < 60 ml/min

3. Alespoň jedna měřitelná léze na kritérium RECIST 1.1, RANO (platí pouze pro GBM) detekovaná na nízkodávkovém CT/MRI (pouze pro GBM MRI) získaném společně s [68Ga]-NeoB PET.

   Stejná identifikovaná měřitelná léze ukazuje vychytávání [68Ga]-NeoB na PET/CT nebo PET/MRI. Pokud se jediná odpovídající léze nachází v kosti, pacient bude stále způsobilý.

4. Pacienti, pro které není dostupná, tolerovaná nebo vhodná žádná standardní terapie jak ve fázi I, tak ve fázi IIa. Konkrétně v kohortě karcinomu prsu fáze IIa musí pacientky absolvovat alespoň dvě předchozí léčby endokrinní terapie (včetně CDk4/6i) a alespoň jednu předchozí chemoterapii (pokud není kontraindikována) u metastatického onemocnění.
5. Stav výkonnosti pacienta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, u kterých nedošlo k ústupu všech klinicky významných toxických účinků předchozí systémové léčby rakoviny, chirurgického zákroku nebo radioterapie na stupeň =< 1 (kromě alopecie)*, pokud není v kritériích pro zařazení/vyloučení uvedeno jinak.

2. Clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo naměřená):

   A. < 60 ml/min nebo sérový kreatinin >1,5 x ULN* pro fázi I a fázi IIa (Kohorta A, B a C) b. <30 ml/min a >= 60 ml/min pro fázi IIa (Kohorta D)

3. Počet krevních destiček < 75 x 109/l*†
4. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 x 109/l*†
5. Hemoglobin < 9 g/dl*†
6. Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 3 x horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz*
7. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN, s výjimkou pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem, kteří jsou způsobilí, pokud celkový bilirubin = < 3 x ULN*
8. Sérová amyláza a/nebo lipáza > 1,5 x ULN*
9. Známá nebo očekávaná hypersenzitivita na [177Lu]-NeoB, [68Ga]-NeoB nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.

10. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

    • Klinicky významné a/nebo nekontrolované srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association (NHYA) stupeň >= 2), nekontrolovaná arteriální hypertenze nebo klinicky významná arytmie
    • LVEF < 50 % podle echokardiogramu (ECHO)*
    • QTcF > 470 ms pro ženy a QTcF > 450 ms pro muže na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) nebo vrozeném syndromu dlouhého QT
    • Akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris < 3 měsíce před podáním [177Lu]-NeoB (IMP1).
11. Pacienti s diabetes mellitus, který není při současné léčbě stabilní podle posouzení zkoušejícího, nebo s hyperglykémií >= CTCAE verze 5.0 stupeň 2*
12. Pacienti s anamnézou nebo probíhající akutní nebo chronickou pankreatitidou.
13. Současná obstrukce výtoku močového měchýře nebo nezvládnutelná inkontinence moči.
14. Podávání radiofarmaka s terapeutickým záměrem v období odpovídajícím 10 poločasům radionuklidu použitého před injekcí [68Ga]-NeoB (IMP2).
15. Předcházející externí radiační terapie (EBRT) na více než 25 % kostní dřeně.
16. [223Ra]-terapie v rámci difuzního postižení kosti nebo kostní dřeně (tj. „superscan“ definovaný jako kostní scintigrafie, při které dochází k nadměrnému vychytávání radioizotopů skeletem [>20 kostních lézí] ve vztahu k měkkým tkáním spolu s chybějícími nebo slabými aktivita v genitourinárním traktu v důsledku difúzních metastáz v kostech/kostní dřeni.)
17. [Odstraněno]

18. Pacienti, kteří dříve podstoupili systémovou protinádorovou léčbu v následujících časových rámcích:

    • Cyklická chemoterapie v období, které je kratší než délka cyklu použitá pro tuto léčbu (např. 6 týdnů pro nitrosomočovinu, mitomycin-C) před zahájením léčby [177Lu]-NeoB

    • Biologická léčba (např. protilátky), kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou nebo jakákoli jiná zkoumaná činidla v období, které je ≤ 5 T1/2 nebo ≤ 14 dní (podle toho, co je kratší) před zahájením léčby [177Lu]-NeoB.

19. Anamnéza somatického nebo psychiatrického onemocnění/stavu, který může narušovat cíle a hodnocení studie.
20. Maligní onemocnění, jiné než to, které je léčeno v této studii. Výjimky z tohoto vyloučení zahrnují následující: malignity, které byly léčeny kurativně a nerecidivovaly během 2 let před léčbou [177Lu]-NeoB; kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže; jakákoli malignita považovaná za indolentní a která nikdy nevyžadovala terapii; a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.
21. Těhotné nebo kojící ženy

22. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, se této studie nemohou účastnit, POKUD nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce v průběhu studie a 7 měsíců po vysazení studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Skutečná abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody), prohlášení o abstinenci po dobu expozice IMP a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Mužská nebo ženská sterilizace. Partner po vasektomii je vysoce účinná metoda kontroly porodnosti, pokud je partner jediným sexuálním partnerem účastníka studie a partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku.

    Ženská tubární ligace je přijatelnou vysoce účinnou antikoncepční metodou, ale chirurgická sterilita je definována jako bilaterální salpingektomie (nebo bilaterální ooforektomie či hysterektomie).

    • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

    1. Použití perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce. V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením léčby [177Lu]-NeoB. To neplatí pro pacientky s rakovinou prsu.
    2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS). IUS se nevztahuje na pacientky s rakovinou prsu.
    3. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem. Této studie se mohou účastnit ženy po menopauze. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. odpovídající věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo šest měsíců spontánní amenorey se sérovými hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml [pouze pro USA: a estradiol < 20 pg/ml] nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii nebo bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před screeningem. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět. Sexuálně aktivní muži musí při pohlavním styku během užívání léku a 4 měsíce po ukončení léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou. Partnerky ve fertilním věku by měly během léčby a ještě 4 měsíce po jejím ukončení používat vysoce účinné metody antikoncepce.

23. Užívání jiných hodnocených léků do 30 dnů před podpisem informovaného souhlasu.

    • Aby byly považovány za platné pro určení způsobilosti pacienta, musí být výsledky vyšetření vylučovacích kritérií #2, #3, #4, #5, #6, #7, #8, #10 (kromě LVEF) a #11 shromážděné v den nebo po datu informovaného souhlasu pacienta a musí být dostupné ve zdrojových dokumentech pro monitorování. Vyhodnocení LVEF je povoleno do šesti týdnů před podáním IMP1, i když se provádí mimo období screeningu jako součást rutinní klinické praxe před podpisem ICF.

      • Během fáze výběru po podpisu ICF nebudou povoleny žádné transfuze krevních destiček, komprimovaná transfuze červených krvinek nebo G-CSF