[177Lu]-NeoB en pacientes con tumores sólidos avanzados y con captación de lesiones [68Ga]-NeoB (NeoRay)

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio.

2. Pacientes adultos (edad >= 18 años) con cualquiera de los siguientes tumores sólidos avanzados o metastásicos:

   • Para la Fase I: cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, GIST, GBM

   • Para la Fase IIa:

     1. Cohorte A: cáncer de mama con histología de la siguiente manera: HR positivo con ER > 10 % de tinción de núcleos, HER-2 negativo según lo evaluado en el diagnóstico primario
     2. Cohorte B: cáncer de próstata
     3. Cohorte C: GIST
     4. Cohorte D: pacientes afectados por cualquier tipo de tumor sólido metastásico con sospecha de sobreexpresión de GRPR, y con insuficiencia renal moderada definida como aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, o medido) ≥ 30 ml/min y < 60 ml/min

3. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1, RANO (aplicable solo para GBM) detectada en la TC/RM de dosis baja (solo para RM de GBM) adquirida junto con la PET [68Ga]-NeoB.

   La misma lesión medible identificada muestra captación de [68Ga]-NeoB en PET/CT o PET/MRI. Si la única lesión coincidente se encuentra en el hueso, el paciente seguirá siendo elegible.

4. Pacientes para los que no hay disponible, tolerado o apropiado un tratamiento estándar tanto en la Fase I como en la Fase IIa. Específicamente en la cohorte de cáncer de mama de Fase IIa, los pacientes deben haber completado al menos dos tratamientos previos de terapia endocrina (incluyendo CDk4/6i) y al menos una quimioterapia previa (a menos que esté contraindicada) en el entorno metastásico.
5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) del paciente = < 2.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que no han tenido resolución, salvo que se indique lo contrario en los criterios de inclusión/exclusión, de todos los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia previa contra el cáncer sistémico, cirugía o radioterapia a Grado =< 1 (excepto alopecia)*.

2. Aclaramiento de creatinina (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault, o medido):

   una. < 60 ml/min o creatinina sérica >1,5 x LSN* para Fase I y Fase IIa (Cohorte A, B y C) b. <30 ml/min y >= 60 ml/min para la fase IIa (cohorte D)

3. Recuento de plaquetas de < 75 x 109/L*†
4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 x 109/L*†
5. Hemoglobina < 9 g/dL*†
6. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas*
7. Bilirrubina total > 1,5 x ULN, excepto para pacientes con síndrome de Gilbert documentado que son elegibles si la bilirrubina total = < 3 x ULN*
8. Amilasa sérica y/o lipasa > 1,5 x LSN*
9. Hipersensibilidad conocida o esperada a [177Lu]-NeoB, [68Ga]-NeoB o cualquiera de sus excipientes.

10. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

    • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association (NHYA) >= 2), hipertensión arterial no controlada o arritmia clínicamente significativa
    • FEVI < 50% determinada por ecocardiograma (ECHO)*
    • QTcF >470 mseg para mujeres y QTcF >450 mseg para hombres en electrocardiograma (ECG) de detección o síndrome de QT prolongado congénito
    • Infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable < 3 meses antes de la administración de [177Lu]-NeoB (IMP1).
11. Pacientes con diabetes mellitus no estable con el tratamiento actual a juicio del investigador o con hiperglucemia >= CTCAE versión 5.0 Grado 2*
12. Pacientes con antecedentes o pancreatitis aguda o crónica en curso.
13. Obstrucción concurrente del flujo de salida de la vejiga o incontinencia urinaria inmanejable.
14. Administración de un radiofármaco con intención terapéutica en un periodo correspondiente a 10 semividas del radionúclido utilizado antes de la inyección de [68Ga]-NeoB (IMP2).
15. Radioterapia de haz externo previa (EBRT) a más del 25 % de la médula ósea.
16. [223Ra]-terapia en el contexto de compromiso difuso de hueso o médula ósea (es decir, "superscan" definido como gammagrafía ósea en la que hay una captación excesiva de radioisótopos esqueléticos [>20 lesiones óseas] en relación con los tejidos blandos junto con ausencia o débil actividad en el tracto genitourinario debido a metástasis difusas en hueso/médula ósea).
17. [Remoto]

18. Pacientes que hayan recibido tratamiento anticancerígeno sistémico previo dentro de los siguientes plazos:

    • Quimioterapia cíclica dentro de un período más corto que la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento (p. ej., 6 semanas para nitrosourea, mitomicina-C) antes de comenzar el tratamiento con [177Lu]-NeoB

    • Terapia biológica (p. ej., anticuerpos), terapia de molécula pequeña continua o intermitente, o cualquier otro agente en investigación dentro de un período de ≤ 5 T1/2 o ≤ 14 días (lo que sea más corto) antes de comenzar el tratamiento con [177Lu]-NeoB.

19. Historial de enfermedad/condición somática o psiquiátrica que pueda interferir con los objetivos y evaluaciones del estudio.
20. Enfermedad maligna, distinta de la que se trata en este estudio. Las excepciones a esta exclusión incluyen las siguientes: neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y no han reaparecido en los 2 años anteriores al tratamiento con [177Lu]-NeoB; cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados; cualquier malignidad que se considere indolente y que nunca haya requerido tratamiento; y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia

22. Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, no pueden participar en este estudio A MENOS que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante los 7 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia verdadera, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación), la declaración de abstinencia durante la duración de la exposición a los IMP y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización masculina o femenina. La pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente efectivo si la pareja es la única pareja sexual del participante del estudio y la pareja vasectomizada ha recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico.

    La ligadura de trompas femenina es un método anticonceptivo altamente efectivo aceptable, pero la esterilidad quirúrgica se define como salpingectomía bilateral (u ooforectomía o histerectomía bilateral).

    • Combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c o b+c):

    1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados. En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deben estar estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de comenzar el tratamiento con [177Lu]-NeoB. Esto no es aplicable para pacientes con cáncer de mama.
    2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS). IUS no es aplicable para pacientes con cáncer de mama.
    3. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida. Las mujeres posmenopáusicas pueden participar en este estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL [solo para ecografía: y estradiol < 20 pg/mL] o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica o salpingectomía o histerectomía o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la selección. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 4 meses después de suspender el tratamiento, y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal. Las parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante y hasta 4 meses después de finalizar el tratamiento.

23. Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores a la firma del consentimiento informado.

    • Para ser considerado válido para determinar la elegibilidad de un paciente, los resultados del examen de los criterios de exclusión n.° 2, n.° 3, n.° 4, n.° 5, n.° 6, n.° 7, n.° 8, n.° 10 (excepto FEVI) y n.° 11 deben ser recolectados en o después de la fecha del consentimiento informado del paciente y deben estar disponibles en los documentos fuente para el monitoreo. La evaluación de la FEVI está permitida dentro de las seis semanas anteriores a la administración de IMP1, incluso si se realiza fuera del período de selección como parte de la práctica clínica habitual antes de la firma de la ICF.

      • No se permitirán transfusiones de plaquetas, transfusiones de glóbulos rojos concentrados o G-CSF durante la fase de selección después de la firma de ICF.