[177Lu]-NeoB bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und mit Aufnahme von [68Ga]-NeoB-Läsionen (NeoRay)

Einschlusskriterien:

1. Vor der Teilnahme an der Studie muss eine unterschriebene Einverständniserklärung eingeholt werden.

2. Erwachsene Patienten (Alter >= 18 Jahre) mit einem der folgenden fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren:

   • Für Phase I: Brustkrebs, Lungenkrebs, Prostatakrebs, GIST, GBM

   • Für Phase IIa:

     1. Kohorte A: Brustkrebs mit Histologie wie folgt: HR-positiv mit ER > 10 % der Kernfärbung, HER-2-negativ, wie anhand der Primärdiagnose beurteilt
     2. Kohorte B: Prostatakrebs
     3. Kohorte C: GIST
     4. Kohorte D: Patienten mit metastasiertem solidem Tumortyp mit Verdacht auf GRPR-Überexpression und mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen) ≥ 30 ml/min und < 60 ml/min

3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1, RANO-Kriterien (gilt nur für GBM), die auf der Niedrigdosis-CT/MRT (nur für GBM-MRT) nachgewiesen wurde, die zusammen mit dem [68Ga]-NeoB-PET erfasst wurde.

   Dieselbe identifizierte messbare Läsion zeigt eine [68Ga]-NeoB-Aufnahme im PET/CT oder PET/MRT. Wenn sich die einzige übereinstimmende Läsion im Knochen befindet, ist der Patient dennoch geeignet.

4. Patienten, für die weder in Phase I noch in Phase IIa eine Standardtherapie verfügbar, vertragen oder angemessen ist. Insbesondere in der Phase-IIa-Brustkrebskohorte müssen Patientinnen mindestens zwei vorherige Behandlungen mit endokriner Therapie (einschließlich CDk4/6i) und mindestens eine vorherige Chemotherapie (sofern nicht kontraindiziert) im metastasierten Setting abgeschlossen haben.
5. Leistungsstatus des Patienten der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, bei denen sich, sofern in den Einschluss-/Ausschlusskriterien nicht anders angegeben, alle klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen systemischen Krebstherapie, eines chirurgischen Eingriffs oder einer Strahlentherapie nicht auf Grad =< 1 (außer Alopezie)* zurückgebildet haben.

2. Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen):

   a. < 60 ml/min oder Serumkreatinin > 1,5 x ULN* für Phase I und Phase IIa (Kohorte A, B und C) b. < 30 ml/min und >= 60 ml/min für Phase IIa (Kohorte D)

3. Thrombozytenzahl von < 75 x 109/l*†
4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l*†
5. Hämoglobin < 9 g/dl*†
6. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3 x obere Normgrenze (ULN) wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen*
7. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN, mit Ausnahme von Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, die förderfähig sind, wenn Gesamtbilirubin = < 3 x ULN*
8. Serumamylase und/oder Lipase > 1,5 x ULN*
9. Bekannte oder erwartete Überempfindlichkeit gegen [177Lu]-NeoB, [68Ga]-NeoB oder einen ihrer Hilfsstoffe.

10. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    • Klinisch signifikante und/oder unkontrollierte Herzerkrankung wie behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NHYA) Grad >= 2), unkontrollierte arterielle Hypertonie oder klinisch signifikante Arrhythmie
    • LVEF < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO)*
    • QTcF > 470 ms bei Frauen und QTcF > 450 ms bei Männern beim Screening-Elektrokardiogramm (EKG) oder angeborenem Long-QT-Syndrom
    • Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 3 Monate vor der Verabreichung von [177Lu]-NeoB (IMP1).
11. Patienten mit Diabetes mellitus, der nach Einschätzung des Prüfarztes unter der aktuellen Behandlung nicht stabil ist, oder mit Hyperglykämie >= CTCAE Version 5.0 Grad 2*
12. Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis in der Vorgeschichte oder bestehend.
13. Gleichzeitige Obstruktion des Blasenabflusses oder nicht beherrschbare Harninkontinenz.
14. Verabreichung eines Radiopharmakons mit therapeutischer Absicht innerhalb eines Zeitraums, der 10 Halbwertszeiten des verwendeten Radionuklids vor der Injektion von [68Ga]-NeoB (IMP2) entspricht.
15. Vorherige externe Strahlentherapie (EBRT) von mehr als 25 % des Knochenmarks.
16. [223Ra]-Therapie im Zusammenhang mit einer diffusen Knochen- oder Knochenmarksbeteiligung (d. h. „Superscan“, definiert als Knochenszintigraphie, bei der eine übermäßige skelettale Radioisotopenaufnahme [> 20 Knochenläsionen] in Bezug auf Weichgewebe zusammen mit fehlender oder schwacher Aufnahme vorliegt Aktivität im Urogenitaltrakt aufgrund diffuser Knochen-/Knochenmarkmetastasen.)
17. [ENTFERNT]

18. Patienten, die innerhalb der folgenden Zeiträume eine vorherige systemische Krebsbehandlung erhalten haben:

    • Zyklische Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums, der kürzer ist als die für diese Behandlung verwendete Zykluslänge (z. B. 6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Mitomycin-C) vor Beginn der Behandlung mit [177Lu]-NeoB

    • Biologische Therapie (z. B. Antikörper), kontinuierliche oder intermittierende niedermolekulare Therapeutika oder andere Prüfsubstanzen innerhalb eines Zeitraums von ≤ 5 T1/2 oder ≤ 14 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn der Behandlung mit [177Lu]-NeoB.

19. Vorgeschichte von somatischen oder psychiatrischen Erkrankungen/Zuständen, die die Ziele und Bewertungen der Studie beeinträchtigen können.
20. Bösartige Erkrankung, die nicht in dieser Studie behandelt wird. Ausnahmen von diesem Ausschluss sind unter anderem: bösartige Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 2 Jahren vor der [177Lu]-NeoB-Behandlung nicht wieder aufgetreten sind; vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut; jede bösartige Erkrankung, die als indolent angesehen wird und nie eine Therapie erfordert hat; und vollständig reseziertem Carcinoma in situ jeglicher Art.
21. Schwangere oder stillende Frauen

22. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 7 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Echte Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), Abstinenzerklärung für die Dauer der Exposition gegenüber IMPs und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Männliche oder weibliche Sterilisation. Der vasektomierte Partner ist eine hochwirksame Verhütungsmethode, wenn der Partner der einzige Sexualpartner der Studienteilnehmerin ist und der vasektomierte Partner eine ärztliche Beurteilung des OP-Erfolgs erhalten hat.

    Die weibliche Tubenligatur ist eine akzeptable, hochwirksame Verhütungsmethode, aber chirurgische Sterilität wird als bilaterale Salpingektomie (oder bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) definiert.

    • Kombination von zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

    1. Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden. Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten Frauen vor der Einnahme von [177Lu]-NeoB mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil sein. Dies gilt nicht für Patientinnen mit Brustkrebs.
    2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS). IUS ist bei Patientinnen mit Brustkrebs nicht anwendbar.
    3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen. Postmenopausale Frauen dürfen an dieser Studie teilnehmen. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder spontane Amenorrhoe nach sechs Monaten mit Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml [nur für die USA: und Östradiol < 20 pg/ml] oder chirurgische bilaterale Oophorektomie oder bilateral Salpingektomie oder Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor dem Screening. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde. Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu 4 Monate nach Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

23. Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

    • Um die Eignung eines Patienten zu bestimmen, müssen Untersuchungsergebnisse der Ausschlusskriterien Nr. 2, Nr. 3, Nr. 4, Nr. 5, Nr. 6, Nr. 7, Nr. 8, Nr. 10 (außer LVEF) und Nr. 11 vorliegen am oder nach dem Datum der Einverständniserklärung des Patienten erhoben und müssen in den Quelldokumenten zur Überwachung verfügbar sein. Die LVEF-Bewertung ist innerhalb von sechs Wochen vor der IMP1-Verabreichung zulässig, auch wenn sie außerhalb des Screening-Zeitraums als Teil der routinemäßigen klinischen Praxis vor der ICF-Unterschrift durchgeführt wird.

      • Während der Auswahlphase nach der ICF-Unterschrift ist keine Thrombozytentransfusion, Transfusion von Erythrozytenkonzentraten oder G-CSF zulässig