[177Lu]-NeoB у пациентов с запущенными солидными опухолями и поглощением [68Ga]-NeoB поражением (NeoRay)

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие должно быть получено до участия в исследовании.

2. Взрослые пациенты (возраст >= 18 лет) с любой из следующих распространенных или метастатических солидных опухолей:

   • Для фазы I: рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы, GIST, GBM

   • Для фазы IIa:

     1. Когорта A: Рак молочной железы со следующей гистологией: HR-положительный с ER> 10% окрашивания ядер, HER-2-отрицательный по оценке при первичном диагнозе
     2. Когорта B: рак предстательной железы
     3. Когорта C: GIST
     4. Когорта D: пациенты с любым типом метастатической солидной опухоли с подозрением на гиперэкспрессию GRPR и с умеренным нарушением функции почек, определяемым как клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный) ≥ 30 мл/мин и < 60 мл/мин.

3. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1, RANO (применимо только для ГБМ), обнаруженное на низкодозовой КТ/МРТ (только для МРТ ГБМ), полученной вместе с [68Ga]-NeoB ПЭТ.

   То же идентифицированное измеримое поражение показывает поглощение [68Ga]-NeoB на ПЭТ/КТ или ПЭТ/МРТ. Если единственное соответствующее поражение расположено в кости, пациент по-прежнему будет соответствовать критериям.

4. Пациенты, для которых стандартная терапия недоступна, не переносится или не подходит как для фазы I, так и для фазы IIa. В частности, в когорте рака молочной железы фазы IIa пациенты должны пройти по крайней мере два предшествующих курса эндокринной терапии (включая CDk4/6i) и по крайней мере одну предшествующую химиотерапию (если нет противопоказаний) в условиях метастазирования.
5. Статус пациента Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.

Критерий исключения:

1. Пациенты, у которых не было разрешения, если иное не указано в критериях включения/исключения, всех клинически значимых токсических эффектов предшествующей системной противоопухолевой терапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии до степени = < 1 (за исключением алопеции)*.

2. Клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный):

   а. < 60 мл/мин или креатинин сыворотки >1,5 x ВГН* для фазы I и фазы IIa (группы A, B и C) b. <30 мл/мин и >= 60 мл/мин для фазы IIa (группа D)

3. Количество тромбоцитов < 75 x 109/л*†
4. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) < 1,0 x 109/л*†
5. Гемоглобин < 9 г/дл*†
6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 3 x верхняя граница нормы (ВГН) при отсутствии явных метастазов в печени или > 5 x ВГН при наличии метастазов в печени*
7. Общий билирубин > 1,5 х ВГН, за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера, которые соответствуют критериям, если общий билирубин = < 3 х ВГН*.
8. Уровень амилазы и/или липазы в сыворотке > 1,5 x ULN*
9. Известная или ожидаемая гиперчувствительность к [177Lu]-NeoB, [68Ga]-NeoB или любому из их вспомогательных веществ.

10. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

    • Клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень >= 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NHYA)), неконтролируемая артериальная гипертензия или клинически значимая аритмия
    • ФВ ЛЖ < 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО)*
    • QTcF >470 мс для женщин и QTcF >450 мс для мужчин на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) или при врожденном синдроме удлиненного интервала QT
    • Острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия < 3 месяцев до введения [177Lu]-NeoB (IMP1).
11. Пациенты с сахарным диабетом, нестабильным при текущем лечении по оценке исследователя или с гипергликемией >= CTCAE версии 5.0, степень 2*
12. Пациенты с историей или текущим острым или хроническим панкреатитом.
13. Сопутствующая обструкция оттока мочевого пузыря или неуправляемое недержание мочи.
14. Введение радиофармпрепарата с терапевтической целью в течение периода, соответствующего 10 периодам полураспада радионуклида, использованного перед инъекцией [68Ga]-NeoB (IMP2).
15. Предварительная дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) более чем на 25% костного мозга.
16. [223Ra]-терапия в связи с диффузным поражением костей или костного мозга (т. активность в мочеполовых путях из-за диффузных метастазов в кости/костного мозга.)
17. [Удаленный]

18. Пациенты, которые ранее получали системное противораковое лечение в следующие сроки:

    • Циклическая химиотерапия в течение периода, который короче продолжительности цикла, используемого для этого лечения (например, 6 недель для нитромочевины, митомицина-C) до начала лечения [177Lu]-NeoB.

    • Биологическая терапия (например, антитела), непрерывная или прерывистая терапия низкомолекулярными препаратами или любые другие исследуемые агенты в течение периода, который составляет ≤ 5 T1/2 или ≤ 14 дней (в зависимости от того, что короче) до начала лечения [177Lu]-NeoB.

19. Наличие в анамнезе соматического или психического заболевания/состояния, которое может помешать достижению целей и оценок исследования.
20. Злокачественное заболевание, кроме того, которое лечится в этом исследовании. Исключения из этого исключения включают следующее: злокачественные новообразования, которые лечились радикально и не рецидивировали в течение 2 лет до лечения [177Lu]-NeoB; полностью резецированные базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи; любое злокачественное новообразование, считающееся вялотекущим и никогда не требующее лечения; и полностью резецированная карцинома in situ любого типа.
21. Беременные или кормящие женщины

22. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, не допускаются к участию в этом исследовании, ЕСЛИ ТОЛЬКО они не используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 7 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Истинная абстиненция, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни больного. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), заявление о воздержании на время воздействия ИЛП и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Мужская или женская стерилизация. Вазэктомия партнера является высокоэффективным методом контроля над рождаемостью, если партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования и партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства.

    Перевязка маточных труб у женщин является приемлемым высокоэффективным методом контрацепции, но хирургическое бесплодие определяется как двусторонняя сальпингэктомия (или двусторонняя овариэктомия, или гистерэктомия).

    • Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c или b+c):

    1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала лечения [177Lu]-NeoB. Это не относится к пациентам с раком молочной железы.
    2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). ВМС не применяется для пациентов с раком молочной железы.
    3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием. К участию в исследовании допускаются женщины в постменопаузе. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шестимесячная спонтанная аменорея с уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 40 мМЕ/мл [только для УЗИ: и эстрадиол < 20 пг/мл] или хирургическая двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до скрининга. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению. Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 4 месяцев после прекращения лечения, и в этот период не должны иметь детей. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость. Партнерши детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время и в течение 4 месяцев после прекращения лечения.

23. Использование других исследуемых препаратов в течение 30 дней до подписания информированного согласия.

    • Чтобы считаться действительными для определения соответствия пациента критериям исключения № 2, № 3, № 4, № 5, № 6, № 7, № 8, № 10 (кроме ФВ ЛЖ) и № 11, должны быть собраны в день или после даты информированного согласия пациента и должны быть доступны в первичных документах для мониторинга. Оценка ФВ ЛЖ разрешена в течение шести недель до введения IMP1, даже если она проводится вне периода скрининга в рамках обычной клинической практики до подписания МКФ.

      • Переливание тромбоцитов, переливание эритроцитарной массы или G-CSF не будут разрешены на этапе отбора после подписи ICF.