[177Lu]-NeoB in pazienti con tumori solidi avanzati e con captazione della lesione di [68Ga]-NeoB (NeoRay)

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima della partecipazione allo studio.

2. Pazienti adulti (età >= 18 anni) con uno dei seguenti tumori solidi avanzati o metastatici:

   • Per la fase I: carcinoma mammario, carcinoma polmonare, carcinoma prostatico, GIST, GBM

   • Per la fase IIa:

     1. Coorte A: carcinoma mammario con istologia come segue: HR-positivo con ER > 10% della colorazione dei nuclei, HER-2 negativo come valutato alla diagnosi primaria
     2. Coorte B: cancro alla prostata
     3. Coorte C: GIST
     4. Coorte D: pazienti affetti da qualsiasi tipo di tumore solido metastatico sospettato di sovraesprimere GRPR e con funzionalità renale moderatamente compromessa definita come clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata) ≥ 30 ml/min e < 60 ml/min

3. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1, RANO (applicabile solo per GBM) rilevata sulla TC/MRI a basso dosaggio (solo per GBM MRI) acquisita insieme alla PET [68Ga]-NeoB.

   La stessa lesione misurabile identificata mostra l'assorbimento di [68Ga]-NeoB su PET/CT o PET/MRI. Se l'unica lesione corrispondente si trova nell'osso, il paziente sarà comunque idoneo.

4. Pazienti per i quali non è disponibile, tollerata o appropriata una terapia standard sia nella Fase I che nella Fase IIa. In particolare nella coorte con carcinoma mammario di fase IIa, le pazienti devono aver completato almeno due precedenti trattamenti di terapia endocrina (incluso CDk4/6i) e almeno una precedente chemioterapia (a meno che non sia controindicata) nel contesto metastatico.
5. Performance status ECOG (Patient Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che non hanno avuto risoluzione, salvo ove diversamente indicato nei criteri di inclusione/esclusione, di tutti gli effetti tossici clinicamente significativi di una precedente terapia oncologica sistemica, chirurgia o radioterapia di Grado =<1 (ad eccezione dell'alopecia)*.

2. Clearance della creatinina (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurato):

   un. < 60 mL/min o creatinina sierica >1,5 x ULN* per la fase I e la fase IIa (coorte A, B e C) b. <30 ml/min e >= 60 ml/min per la fase IIa (coorte D)

3. Conta piastrinica < 75 x 109/L*†
4. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 x 109/L*†
5. Emoglobina < 9 g/dL*†
6. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 x limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche*
7. Bilirubina totale > 1,5 x ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert documentata che sono idonei se bilirubina totale = < 3 x ULN*
8. Amilasi e/o lipasi sieriche > 1,5 x ULN*
9. Ipersensibilità nota o prevista al [177Lu]-NeoB, al [68Ga]-NeoB o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.

10. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

    • Malattie cardiache clinicamente significative e/o non controllate come insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association (NHYA) >= 2), ipertensione arteriosa incontrollata o aritmia clinicamente significativa
    • LVEF < 50% come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO)*
    • QTcF >470 msec per le femmine e QTcF >450 msec per i maschi all'elettrocardiogramma di screening (ECG) o alla sindrome congenita del QT lungo
    • Infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile < 3 mesi prima della somministrazione di [177Lu]-NeoB (IMP1).
11. Pazienti con diabete mellito non stabili durante il trattamento in corso secondo il giudizio dello sperimentatore o con iperglicemia >= CTCAE versione 5.0 Grado 2*
12. Pazienti con anamnesi o pancreatite acuta o cronica in corso.
13. Ostruzione concomitante del deflusso della vescica o incontinenza urinaria ingestibile.
14. Somministrazione di un radiofarmaco con intento terapeutico entro un periodo corrispondente a 10 emivite del radionuclide utilizzato prima dell'iniezione di [68Ga]-NeoB (IMP2).
15. Precedente radioterapia a fasci esterni (EBRT) su oltre il 25% del midollo osseo.
16. [223Ra]-terapia nel contesto di un coinvolgimento osseo diffuso o del midollo osseo (vale a dire, "superscansione" definita come scintigrafia ossea in cui vi è un eccessivo assorbimento di radioisotopi scheletrici [>20 lesioni ossee] in relazione ai tessuti molli insieme a assenza o debole attività nel tratto genito-urinario a causa di metastasi ossee/midollari diffuse).
17. [RIMOSSO]

18. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento antitumorale sistemico entro i seguenti periodi di tempo:

    • Chemioterapia ciclica entro un periodo inferiore alla durata del ciclo utilizzato per quel trattamento (ad esempio, 6 settimane per nitrosourea, mitomicina-C) prima dell'inizio del trattamento con [177Lu]-NeoB

    • Terapia biologica (ad es. anticorpi), terapie a piccole molecole continue o intermittenti o qualsiasi altro agente sperimentale entro un periodo ≤ 5 T1/2 o ≤ 14 giorni (qualunque sia il più breve) prima dell'inizio del trattamento con [177Lu]-NeoB.

19. Storia di malattia/condizione somatica o psichiatrica che può interferire con gli obiettivi e le valutazioni dello studio.
20. Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate entro 2 anni prima del trattamento con [177Lu]-NeoB; tumori della pelle a cellule basali e a cellule squamose completamente resecati; qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto terapia; e carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo.
21. Donne incinte o che allattano

22. Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, non sono autorizzate a partecipare a questo studio A MENO CHE non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 7 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza vera, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione), la dichiarazione di astinenza per la durata dell'esposizione agli IMP e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    • Sterilizzazione maschile o femminile. Il partner vasectomizzato è un metodo contraccettivo altamente efficace se il partner è l'unico partner sessuale del partecipante allo studio e il partner vasectomizzato ha ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.

    La legatura delle tube femminili è un metodo contraccettivo altamente efficace accettabile, ma la sterilità chirurgica è definita come salpingectomia bilaterale (o ovariectomia bilaterale o isterectomia).

    • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

    1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono essere stabili sulla stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento con [177Lu]-NeoB. Questo non è applicabile per i pazienti con cancro al seno.
    2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS). IUS non è applicabile per i pazienti con carcinoma mammario.
    3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida. Le donne in post-menopausa possono partecipare a questo studio. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. adeguata all'età, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL [solo per gli Stati Uniti: ed estradiolo < 20 pg/mL] o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale o bilaterale salpingectomia o isterectomia o legatura delle tube almeno sei settimane prima dello screening. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile. I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale. Le partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante e fino a 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

23. Uso di altri farmaci sperimentali entro 30 giorni prima della firma del consenso informato.

    • Per essere considerati validi per determinare l'idoneità di un paziente, i risultati degli esami dei criteri di esclusione n. 2, n. 3, n. 4, n. 5, n. 6, n. 7, n. 8, n. raccolti alla o dopo la data del consenso informato del paziente e devono essere disponibili nei documenti di origine per il monitoraggio. La valutazione della LVEF è consentita entro sei settimane prima della somministrazione di IMP1, anche se eseguita al di fuori del periodo di screening come parte della pratica clinica di routine prima della firma dell'ICF.

      • Non saranno consentite trasfusioni di piastrine, trasfusioni di globuli rossi concentrati o G-CSF durante la fase di selezione dopo la firma ICF