[177Lu]-NeoB em pacientes com tumores sólidos avançados e com absorção de lesão por [68Ga]-NeoB (NeoRay)

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes da participação no estudo.

2. Pacientes adultos (idade >= 18 anos) com qualquer um dos seguintes tumores sólidos avançados ou metastáticos:

   • Para Fase I: câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, GIST, GBM

   • Para a Fase IIa:

     1. Coorte A: Câncer de mama com histologia da seguinte forma: HR positivo com ER > 10% de coloração de núcleos, HER-2 negativo conforme avaliado no diagnóstico primário
     2. Coorte B: câncer de próstata
     3. Coorte C: GIST
     4. Coorte D: pacientes afetados por qualquer tipo de tumor sólido metastático com suspeita de superexpressão de GRPR e com insuficiência renal moderada definida como depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou medida) ≥ 30mL/min e < 60mL/min

3. Pelo menos uma lesão mensurável por critérios RECIST 1.1, RANO (aplicável apenas para GBM) detectada na TC/RM de baixa dose (somente para GBM MRI) adquirida juntamente com [68Ga]-NeoB PET.

   A mesma lesão mensurável identificada mostra captação de [68Ga]-NeoB em PET/CT ou PET/MRI. Se a única lesão compatível estiver localizada no osso, o paciente ainda será elegível.

4. Pacientes para os quais nenhuma terapia padrão está disponível, tolerada ou apropriada na Fase I e na Fase IIa. Especificamente na coorte de câncer de mama Fase IIa, os pacientes precisam ter concluído pelo menos dois tratamentos anteriores de terapia endócrina (incluindo CDk4/6i) e pelo menos uma quimioterapia anterior (a menos que contraindicado) no cenário metastático.
5. Status de desempenho do paciente Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que não tiveram resolução, exceto onde indicado de outra forma nos critérios de inclusão/exclusão, de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos de terapia de câncer sistêmico anterior, cirurgia ou radioterapia para Grau = < 1 (exceto para alopecia)*.

2. Depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou medida):

   uma. < 60 mL/min ou creatinina sérica >1,5 x LSN* para Fase I e Fase IIa (Coorte A, B e C) b. <30 mL/min e >= 60 mL/min para Fase IIa (Coorte D)

3. Contagem de plaquetas < 75 x 109/L*†
4. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,0 x 109/L*†
5. Hemoglobina < 9 g/dL*†
6. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) > 3 x limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 x LSN na presença de metástases hepáticas*
7. Bilirrubina total > 1,5 x LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert documentada que são elegíveis se bilirrubina total = < 3 x LSN*
8. Amilase e/ou lipase sérica > 1,5 x LSN*
9. Hipersensibilidade conhecida ou esperada a [177Lu]-NeoB, [68Ga]-NeoB ou a qualquer um de seus excipientes.

10. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau New York Heart Association (NHYA) >= 2), hipertensão arterial não controlada ou arritmia clinicamente significativa
    • FEVE < 50% conforme determinado por ecocardiograma (ECO)*
    • QTcF >470 ms para mulheres e QTcF >450 ms para homens no eletrocardiograma (ECG) de triagem ou síndrome do QT longo congênito
    • Infarto agudo do miocárdio ou angina de peito instável < 3 meses antes da administração de [177Lu]-NeoB (IMP1).
11. Pacientes com diabetes mellitus não estáveis ​​sob o tratamento atual conforme julgado pelo investigador ou com hiperglicemia >= CTCAE versão 5.0 Grau 2*
12. Pacientes com história ou pancreatite aguda ou crônica em curso.
13. Obstrução concomitante da saída da bexiga ou incontinência urinária incontrolável.
14. Administração de radiofármaco com intuito terapêutico em período correspondente a 10 meias-vidas do radionuclídeo utilizado antes da injeção de [68Ga]-NeoB (IMP2).
15. Radioterapia prévia com feixe externo (EBRT) em mais de 25% da medula óssea.
16. [223Ra]-terapia no contexto de envolvimento difuso do osso ou da medula óssea (ou seja, "superscan" definido como cintilografia óssea na qual há captação excessiva de radioisótopos esqueléticos [> 20 lesões ósseas] em relação aos tecidos moles, juntamente com ausência ou desmaio atividade no trato geniturinário devido a metástases ósseas/medulares difusas.)
17. [Removido]

18. Pacientes que receberam tratamento anticancerígeno sistêmico anterior nos seguintes prazos:

    • Quimioterapia cíclica dentro de um período menor do que a duração do ciclo usado para esse tratamento (por exemplo, 6 semanas para nitrosouréia, mitomicina-C) antes de iniciar o tratamento com [177Lu]-NeoB

    • Terapia biológica (por exemplo, anticorpos), terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas ou qualquer outro agente experimental dentro de um período ≤ 5 T1/2 ou ≤ 14 dias (o que for mais curto) antes de iniciar o tratamento com [177Lu]-NeoB.

19. História de doença/condição somática ou psiquiátrica que possa interferir nos objetivos e avaliações do estudo.
20. Doença maligna, diferente daquela que está sendo tratada neste estudo. Exceções a esta exclusão incluem o seguinte: malignidades que foram tratadas curativamente e não recorreram dentro de 2 anos antes do tratamento com [177Lu]-NeoB; cânceres de pele basocelular e espinocelular completamente ressecados; qualquer malignidade considerada indolente e que nunca tenha necessitado de terapia; e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
21. Mulheres grávidas ou amamentando

22. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, não podem participar deste estudo, A MENOS QUE estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 7 meses após a descontinuação do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência verdadeira, quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação), declaração de abstinência durante a exposição aos IMPs e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Esterilização masculina ou feminina. O parceiro vasectomizado é um método de controle de natalidade altamente eficaz se o parceiro for o único parceiro sexual do participante do estudo e o parceiro vasectomizado tiver recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico.

    A laqueadura tubária feminina é um método de contracepção altamente eficaz aceitável, mas a esterilidade cirúrgica é definida como salpingectomia bilateral (ou ooforectomia bilateral ou histerectomia).

    • Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c):

    1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados. Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento com [177Lu]-NeoB. Isso não se aplica a pacientes com câncer de mama.
    2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU). IUS não é aplicável para pacientes com câncer de mama.
    3. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida. Mulheres pós-menopáusicas podem participar deste estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 40 mIU/mL [somente para US: e estradiol < 20 pg/mL] ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica ou bilateral salpingectomia ou histerectomia ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da triagem. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante as relações sexuais enquanto estiverem tomando o medicamento e por 4 meses após a interrupção do tratamento, e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal. As parceiras com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante e até 4 meses após a interrupção do tratamento.

23. Uso de outras drogas experimentais dentro de 30 dias antes da assinatura do consentimento informado.

    • Para serem considerados válidos para determinar a elegibilidade de um paciente, os resultados dos exames dos critérios de exclusão nº 2, nº 3, nº 4, nº 5, nº 6, nº 7, nº 8, nº 10 (exceto FEVE) e nº 11 devem ser coletados na data ou após o consentimento informado do paciente e devem estar disponíveis nos documentos de origem para monitoramento. A avaliação da FEVE é permitida dentro de seis semanas antes da administração do IMP1, mesmo se realizada fora do período de triagem como parte da prática clínica de rotina antes da assinatura do ICF.

      • Nenhuma transfusão de plaquetas, transfusão de concentrado de hemácias ou G-CSF será permitida durante a fase de seleção após a assinatura do TCLE