Studie Crizotinibu u dětí a dospívajících s myofibroblastickými nádory

Zánětlivý myofibroblastický tumor (IMT) je vzácný typ dětského novotvaru charakterizovaný intermediárním biologickým chováním. Hlavní metodou léčby tohoto nádoru je úplné chirurgické odstranění. Je třeba říci, že u 2–5 % pacientů byla v době diagnózy zaznamenána přítomnost vzdálených metastáz, navíc složitá anatomická lokalizace procesu někdy neumožňuje radikální chirurgický zákrok. U pacientů s neresekabilní IMT, přítomností vzdálených metastáz, reziduálním tumorem po iniciální resekci nebo progresí onemocnění byly učiněny pokusy předepsat terapii steroidy, nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), cytostatiky. Účinnost této terapie však byla nízká.

Od konce 90. let je známo, že s identifikací řady specifických cytogenetických změn je tento typ novotvaru skutečným neoplastickým procesem. V 50 % všech případů IMT jsou klonální translokace genu ALK lokalizované na 2p23 kódující kinázu anaplastického lymfomu (ALK). Bylo ukázáno, že aktivace genu ALK je založena na translokacích zahrnujících velký počet partnerských genů s tyrosinkinázovou aktivitou. V současné době se na tvorbě chimérických transkriptů podílí více než 21 partnerských genů. Nejčastěji se jedná o TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

Zavedení moderních molekulárně genetických metod, včetně sekvenování nové generace (NGS), rozšířilo chápání mechanismů karcinogeneze u IMT. Spolu s přestavbami genu ALK byly ve skupině pacientů s ALK-negativní IMT detekovány geny ROS1 (YWHAE-ROS1 a TFG-ROS1) a PDGFRB (NAB2).

Terapie inhibitory tyrosinkinázy (crizotinib) se stala možnou nejen u pacientů s ALK-pozitivním nádorem, ale i u skupiny pacientů, kteří nemají přeuspořádání genu ALK, ale u kterých byla zjištěna přestavba genu ROS1. [4].

Dříve nebyly provedeny rozsáhlé studie s inhibitory tyrozinkinázy (crizotinib) u pacientů do 18 let s IMT.

Studie fáze 1, kterou provedla Children's Cancer Group (USA), prokázala míru odpovědi na léčbu krizotinibem u 3/7 pacientů a . stabilizace onemocnění u 4/7 pacientů (Mosse Y., 2013).

Medián věku pacientů s IMT zahrnutých do studie byl 8,4 let (rozmezí 1,1 – 21,4). V této studii bylo zaznamenáno, že použití krizotinibu v dávkovacím režimu 280 mg/m2 dvakrát denně u této skupiny pacientů nevede ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků 3. a 4. stupně. byla stanovena maximální přípustná dávka, která činila 560 mg/m2/den ve dvou dávkách.

Ve studii fáze 2 bylo prokázáno, že ve skupině pacientů s IMO bylo dosaženo odpovědi v 86 % případů, s kompletní odpovědí v 36 % (5/14), částečnou odpovědí v 50 % (7/14). , a stabilizace onemocnění u 14 % (Mosse Y., 2017).

V nedávno publikované otevřené, nerandomizované studii fáze 2 s jedním lékem byla míra objektivní odpovědi na krizotinib u pacientů s ALK+ 50 % (n=6/12) Schöffski P., et al. Lancet Respir Med. června 2018;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 2018, 15. dubna).

Studie výzkumného pracovníka je navržena tak, aby prokázala, zda je léčba ALK-inhibitorem krizotinibem schopna zlepšit výsledky dětských IMT v Rusku.