Studie zu Crizotinib bei Kindern und Jugendlichen mit myofibroblastischen Tumoren

Der entzündliche myofibroblastische Tumor (IMT) ist eine seltene Art von Neoplasie im Kindesalter, die durch ein intermediäres biologisches Verhalten gekennzeichnet ist. Die Hauptbehandlungsmethode dieses Tumors ist eine vollständige chirurgische Entfernung. Es sollte gesagt werden, dass bei 2-5% der Patienten das Vorhandensein von Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnose festgestellt wurde, außerdem erlaubt die komplexe anatomische Lokalisation des Prozesses manchmal keinen radikalen chirurgischen Eingriff. Bei Patienten mit inoperabler IMT, Vorhandensein von Fernmetastasen, Resttumor nach anfänglicher Resektion oder Fortschreiten der Erkrankung wurde versucht, eine Therapie mit Steroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), Zytostatika zu verschreiben. Die Wirksamkeit dieser Therapie war jedoch gering.

Seit den späten 90er Jahren ist bekannt, dass es sich bei dieser Art von Neoplasma bei der Identifizierung einer Reihe spezifischer zytogenetischer Veränderungen um einen echten neoplastischen Prozess handelt. In 50 % aller Fälle von IMT gibt es klonale Translokationen des ALK-Gens, das an 2p23 lokalisiert ist und für die anaplastische Lymphom-Kinase (ALK) kodiert. Es konnte gezeigt werden, dass die ALK-Genaktivierung auf Translokationen beruht, an denen eine Vielzahl von Partnergenen mit Tyrosinkinase-Aktivität beteiligt sind. Derzeit sind mehr als 21 Partnergene an der Bildung von chimären Transkripten beteiligt. Die häufigsten sind TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

Die Einführung moderner molekulargenetischer Methoden, einschließlich des Next Generation Sequencing (NGS), hat das Verständnis der Mechanismen der Karzinogenese bei der IMT erweitert. Zusammen mit ALK-Genumlagerungen wurden das ROS1-Gen (YWHAE-ROS1 und TFG-ROS1) und PDGFRB (NAB2)-Gene in der Gruppe von Patienten mit ALK-negativer IMT nachgewiesen.

Die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (Crizotinib) ist nicht nur bei Patienten mit ALK-positivem Tumor möglich geworden, sondern auch bei einer Gruppe von Patienten, die kein ALK-Gen-Rearrangement aufweisen, bei denen jedoch ein Rearrangement des ROS1-Gens nachgewiesen wurde [4].

Bisher wurden keine groß angelegten Studien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (Crizotinib) bei Patienten unter 18 Jahren mit IMT durchgeführt.

Die von der Children's Cancer Group (USA) durchgeführte Phase-1-Studie zeigte die Ansprechrate auf die Therapie mit Crizotinib bei 3/7 Patienten und . Krankheitsstabilisierung bei 4/7 Patienten (Mosse Y., 2013).

Das mediane Alter der in die Studie eingeschlossenen Patienten mit IMT betrug 8,4 Jahre (Bereich 1,1–21,4). In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Anwendung von Crizotinib in einem Dosierungsschema von 280 mg/m2 zweimal täglich bei dieser Patientengruppe nicht zu einer Erhöhung der Inzidenz von Nebenwirkungen Grad 3 und 4 führt Es wurde eine maximal zulässige Dosis bestimmt, die in zwei Dosen 560 mg / m2 / Tag betrug.

In der Phase-2-Studie wurde gezeigt, dass in der Gruppe der Patienten mit IMO in 86 % der Fälle ein Ansprechen erreicht wurde, mit vollständigem Ansprechen in 36 % (5/14), partiellem Ansprechen in 50 % (7/14) , und Stabilisierung der Krankheit in 14% (Mosse Y., 2017).

In der kürzlich veröffentlichten, unverblindeten, nicht randomisierten Phase-2-Studie mit einem einzigen Medikament betrug die objektive Ansprechrate auf Crizotinib bei ALK-positiven Patienten 50 % (n = 6/12) Schöffski P., et al. Lancet Respir Med. 2018 Jun;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 15. April 2018).

Die Studie des Prüfarztes soll zeigen, ob die Behandlung mit dem ALK-Hemmer Crizotinib das Ergebnis pädiatrischer IMTs in Russland verbessern kann.