Badanie kryzotynibu u dzieci i młodzieży z guzami miofibroblastycznymi

Zapalny guz miofibroblastyczny (IMT) jest rzadkim typem nowotworu wieku dziecięcego charakteryzującym się pośrednim zachowaniem biologicznym. Główną metodą leczenia tego guza jest całkowite usunięcie chirurgiczne. Należy stwierdzić, że u 2-5% chorych w momencie rozpoznania stwierdzano obecność przerzutów odległych, ponadto złożona anatomiczna lokalizacja wyrostka czasami nie pozwala na radykalną interwencję chirurgiczną. U chorych z nieoperacyjnym IMT, obecnością przerzutów odległych, pozostałością guza po wstępnej resekcji lub progresją choroby, podejmowano próby przepisywania terapii sterydami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami cytostatycznymi. Skuteczność tej terapii była jednak niewielka.

Od końca lat 90. wiadomo, że przy identyfikacji szeregu specyficznych zmian cytogenetycznych ten typ nowotworu jest prawdziwym procesem nowotworowym. W 50% wszystkich przypadków IMT dochodzi do klonalnych translokacji genu ALK zlokalizowanego w pozycji 2p23 kodującej kinazę chłoniaka anaplastycznego (ALK). Wykazano, że aktywacja genu ALK opiera się na translokacjach obejmujących dużą liczbę genów partnerskich o aktywności kinazy tyrozynowej. Obecnie istnieje ponad 21 genów partnerskich zaangażowanych w tworzenie chimerycznych transkryptów. Najczęstsze to TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

Wprowadzenie nowoczesnych metod genetyki molekularnej, w tym sekwencjonowania nowej generacji (NGS), poszerzyło zrozumienie mechanizmów kancerogenezy w IMT. Wraz z rearanżacjami genu ALK w grupie pacjentów z ALK-ujemnym IMT wykryto geny ROS1 (YWHAE-ROS1 i TFG-ROS1) oraz PDGFRB (NAB2).

Terapia inhibitorami kinazy tyrozynowej (kryzotynibem) stała się możliwa nie tylko u pacjentów z ALK-dodatnim guzem, ale także w grupie pacjentów, którzy nie mają rearanżacji genu ALK, ale u których wykryto rearanżację genu ROS1 [4].

Wcześniej nie prowadzono badań na dużą skalę z zastosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej (kryzotynibu) u pacjentów poniżej 18 roku życia z IMT.

Badanie fazy 1, przeprowadzone przez Children's Cancer Group (USA), wykazało odsetek odpowiedzi na leczenie kryzotynibem u 3/7 pacjentów oraz . stabilizacja choroby u 4/7 pacjentów (Mosse Y., 2013).

Mediana wieku pacjentów z IMT włączonych do badania wyniosła 8,4 lat (zakres 1,1 – 21,4). W badaniu tym zauważono, że stosowanie kryzotynibu w schemacie dawkowania 280 mg/m2 dwa razy na dobę w tej grupie pacjentów nie prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych stopnia 3. i 4. Tym samym określono maksymalną dopuszczalną dawkę, która wyniosła 560 mg/m2/dobę w dwóch dawkach.

W badaniu II fazy wykazano, że w grupie chorych na IMO odpowiedź uzyskano w 86% przypadków, z całkowitą odpowiedzią u 36% (5/14), częściową odpowiedzią u 50% (7/14) i stabilizację choroby u 14% (Mosse Y., 2017).

W niedawno opublikowanym, otwartym, nierandomizowanym badaniu fazy 2 dotyczącym jednego leku, odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie kryzotynibem u pacjentów z ALK+ wyniósł 50% (n=6/12). Schöffski P. i in. Lancet Respir Med. Czerwiec 2018;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 2018 15 kwietnia).

Badanie badacza ma na celu wykazanie, czy leczenie kryzotynibem będącym inhibitorem ALK może poprawić wyniki IMT u dzieci w Rosji.