Studie van crizotinib bij kinderen en adolescenten met myofibroblastische tumoren

Inflammatoire myofibroblastische tumor (IMT) is een zeldzaam type neoplasma bij kinderen dat wordt gekenmerkt door intermediair biologisch gedrag. De belangrijkste behandelingsmethode van deze tumor is een volledige chirurgische verwijdering. Het moet gezegd worden dat bij 2-5% van de patiënten de aanwezigheid van metastasen op afstand werd opgemerkt op het moment van diagnose, bovendien staat de complexe anatomische lokalisatie van het proces soms geen radicale chirurgische ingreep toe. Bij patiënten met inoperabele IMT, de aanwezigheid van metastasen op afstand, resterende tumor na initiële resectie of progressie van de ziekte, zijn pogingen ondernomen om therapie voor te schrijven met steroïden, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), cytostatische geneesmiddelen. De effectiviteit van deze therapie was echter laag.

Sinds eind jaren 90 is bekend dat met de identificatie van een aantal specifieke cytogenetische veranderingen dit type neoplasma een echt neoplastisch proces is. In 50% van alle gevallen van IMT zijn er klonale translocaties van het ALK-gen gelokaliseerd op de 2p23 die codeert voor het anaplastische lymfoomkinase (ALK). Er werd aangetoond dat ALK-genactivatie gebaseerd is op translocaties waarbij een groot aantal partnergenen met tyrosinekinase-activiteit betrokken zijn. Momenteel zijn er meer dan 21 partnergenen betrokken bij de vorming van chimere transcripten. De meest voorkomende zijn TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

De introductie van moderne moleculair genetische methoden, waaronder de volgende generatie sequencing (NGS), heeft het begrip van de mechanismen van carcinogenese bij IMT vergroot. Samen met ALK-genherschikkingen werden het ROS1-gen (YWHAE-ROS1 en TFG-ROS1) en PDGFRB (NAB2) genen gedetecteerd in de groep patiënten met ALK-negatieve IMT.

De therapie met tyrosinekinaseremmers (crizotinib) is niet alleen mogelijk geworden bij patiënten met een ALK-positieve tumor, maar ook bij een groep patiënten die geen ALK-genherschikking hebben, maar bij wie een herschikking van het ROS1-gen is gedetecteerd [4].

Eerder zijn er geen grootschalige onderzoeken uitgevoerd met tyrosinekinaseremmers (crizotinib) bij patiënten onder de 18 jaar met IMT.

De fase 1-studie, uitgevoerd door de Children's Cancer Group (VS), toonde het responspercentage op therapie met crizotinib bij 3/7 patiënten, en . ziektestabilisatie bij 4/7 patiënten (Mosse Y., 2013).

De mediane leeftijd van de patiënten met IMT die deelnamen aan het onderzoek was 8,4 jaar (bereik 1,1 - 21,4). In deze studie werd opgemerkt dat het gebruik van crizotinib in een doseringsregime van 280 mg/m2 tweemaal daags bij deze patiëntengroep niet leidt tot een toename van de incidentie van bijwerkingen van graad 3 en 4. maximaal toelaatbare dosis werd bepaald, die in twee doses 560 mg/m2/dag bedroeg.

In de fase 2 studie werd aangetoond dat in de groep patiënten met IMO in 86% van de gevallen een respons werd bereikt, met volledige respons in 36% (5/14), partiële respons in 50% (7/14) en stabilisatie van de ziekte bij 14% (Mosse Y., 2017).

In de onlangs gepubliceerde single-drug, open-label, niet-gerandomiseerde fase 2-studie was het objectieve responspercentage op crizotinib bij ALK+-patiënten 50% (n=6/12) Schöffski P., et al. Lancet Respir Med. juni 2018;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 2018 april 15).

De studie van de onderzoeker is opgezet om aan te tonen of de behandeling met ALK-remmer crizotinib de uitkomst van pediatrische IMT's in Rusland kan verbeteren.