Studie av Crizotinib hos barn og ungdom med myofibroblastiske svulster

Inflammatorisk myofibroblastisk tumor (IMT) er en sjelden type neoplasma i barndommen preget av middels biologisk atferd. Hovedmetoden for behandling av denne svulsten er en fullstendig kirurgisk fjerning. Det skal sies at hos 2-5% av pasientene ble tilstedeværelsen av fjernmetastaser notert på diagnosetidspunktet, i tillegg tillater den komplekse anatomiske lokaliseringen av prosessen noen ganger ikke en radikal kirurgisk intervensjon. Hos pasienter med ikke-opererbar IMT, tilstedeværelse av fjernmetastaser, gjenværende tumor etter initial reseksjon eller progresjon av sykdommen, har det vært forsøkt å foreskrive behandling med steroider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), cytostatika. Effektiviteten av denne behandlingen var imidlertid lav.

Siden slutten av 90-tallet er det kjent at med identifisering av en rekke spesifikke cytogenetiske endringer, er denne typen neoplasma en ekte neoplastisk prosess. I 50 % av alle tilfeller av IMT er det klonale translokasjoner av ALK-genet lokalisert ved 2p23 som koder for den anaplastiske lymfomkinase (ALK). Det ble vist at ALK-genaktivering er basert på translokasjoner som involverer et stort antall partnergener med tyrosinkinaseaktivitet. For tiden er det mer enn 21 partnergener involvert i dannelsen av kimære transkripsjoner. De hyppigste er TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

Innføringen av moderne molekylærgenetiske metoder, inkludert neste generasjons sekvensering (NGS), har utvidet forståelsen av mekanismene for karsinogenese i IMT. Sammen med ALK-genomorganiseringer ble ROS1-genet (YWHAE-ROS1 og TFG-ROS1) og PDGFRB (NAB2) gener påvist i gruppen av pasienter med ALK-negativ IMT.

Behandlingen med tyrosinkinasehemmere (crizotinib) har blitt mulig ikke bare hos pasienter med ALK-positiv svulst, men også hos en gruppe pasienter som ikke har en omorganisering av ALK-genet, men hvor det er påvist en omorganisering av ROS1-genet. [4].

Tidligere har det ikke vært utført store studier med tyrosinkinasehemmere (crizotinib) hos pasienter under 18 år med IMT.

Fase 1-studien, utført av Children's Cancer Group (USA), viste responsraten på behandling med crizotinib hos 3/7 pasienter, og . sykdomsstabilisering hos 4/7 pasienter (Mosse Y., 2013).

Medianalderen for pasienter med IMT, inkludert i studien, var 8,4 år (område 1,1 - 21,4). I denne studien ble det bemerket at bruk av crizotinib i et doseregime på 280 mg/m2 to ganger daglig hos denne pasientgruppen ikke fører til en økning i forekomsten av bivirkninger av grad 3 og 4. maksimal tillatt dose ble bestemt, som utgjorde 560 mg / m2 / dag i to doser.

I fase 2-studien ble det vist at i gruppen pasienter med IMO er det oppnådd respons i 86 % av tilfellene, med fullstendig respons hos 36 % (5/14), delvis respons hos 50 % (7/14) , og stabilisering av sykdommen hos 14 % (Mosse Y., 2017).

I den nylig publiserte enkeltmedisinske, åpne, ikke-randomiserte fase 2-studien var den objektive responsraten på crizotinib hos ALK+-pasienter 50 % (n=6/12) Schöffski P., et al. Lancet Respir Med. 2018 Jun;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 2018 15. april).

Etterforskerens studie er designet for å vise om behandlingen med ALK-hemmeren crizotinib er i stand til å forbedre resultatet av pediatriske IMT-er i Russland.