Изучение кризотиниба у детей и подростков с миофибробластическими опухолями

Воспалительная миофибробластная опухоль (ВМО) — редкий тип детского новообразования, характеризующийся промежуточным биологическим поведением. Основным методом лечения этой опухоли является полное хирургическое удаление. Следует сказать, что у 2-5% больных на момент постановки диагноза отмечалось наличие отдаленных метастазов, кроме того, сложная анатомическая локализация процесса иногда не позволяет провести радикальное оперативное вмешательство. У больных с нерезектабельным ИМТ, наличием отдаленных метастазов, остаточной опухолью после первичной резекции или прогрессированием заболевания предпринимались попытки назначения терапии стероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП), цитостатиками. Однако эффективность этой терапии была низкой.

С конца 90-х годов известно, что при выявлении ряда специфических цитогенетических изменений этот тип новообразования является истинным неопластическим процессом. В 50% всех случаев ТИМ имеют место клональные транслокации гена ALK, расположенного на участке 2p23, кодирующего киназу анапластической лимфомы (ALK). Показано, что в основе активации гена ALK лежат транслокации с участием большого числа генов-партнеров с тирозинкиназной активностью. В настоящее время существует более 21 гена-партнера, участвующего в формировании химерных транскриптов. Наиболее частыми являются TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

Внедрение современных молекулярно-генетических методов, в том числе секвенирования следующего поколения (NGS), расширило понимание механизмов канцерогенеза при ИМТ. Наряду с реаранжировками гена ALK в группе пациентов с ALK-негативной ТИМ выявлены гены ROS1 (YWHAE-ROS1 и TFG-ROS1) и гены PDGFRB (NAB2).

Терапия ингибиторами тирозинкиназы (кризотиниб) стала возможной не только у больных с ALK-позитивной опухолью, но и в группе пациентов, у которых нет реаранжировки гена ALK, но у которых выявлена ​​реаранжировка гена ROS1. [4].

Ранее масштабные исследования с применением ингибиторов тирозинкиназы (кризотиниб) у пациентов моложе 18 лет с ИМТ не проводились.

Исследование фазы 1, проведенное Children's Cancer Group (США), показало частоту ответа на терапию кризотинибом у 3/7 пациентов и . стабилизация заболевания у 4/7 пациентов (Mosse Y., 2013).

Медиана возраста пациентов с ИМТ, включенных в исследование, составила 8,4 года (диапазон 1,1–21,4). В данном исследовании отмечено, что применение кризотиниба в дозовом режиме 280 мг/м 2 раза в сутки в этой группе больных не приводит к увеличению частоты побочных эффектов 3 и 4 степени. Определена максимально допустимая доза, которая составила 560 мг/м2/сут в два приема.

Во 2 фазе исследования было показано, что в группе больных с ИМО достигнут ответ в 86% случаев, при полном ответе в 36% (5/14), частичном ответе в 50% (7/14). , и стабилизация заболевания в 14% (Mosse Y., 2017).

В недавно опубликованном открытом нерандомизированном исследовании фазы 2 с применением одного препарата частота объективного ответа на кризотиниб у пациентов с ALK+ составила 50% (n=6/12) Schöffski P., et al. Ланцет Респир Мед. 2018 июнь;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 2018 15 апреля).

Исследование исследователя предназначено для того, чтобы показать, может ли лечение ингибитором ALK кризотинибом улучшить исходы ИМТ у детей в России.