Krisotinibitutkimus lapsilla ja nuorilla, joilla on myofibroblastisia kasvaimia

Tulehduksellinen myofibroblastinen kasvain (IMT) on harvinainen lapsuuden kasvain, jolle on ominaista keskitasoinen biologinen käyttäytyminen. Tämän kasvaimen tärkein hoitomenetelmä on täydellinen kirurginen poisto. On sanottava, että 2-5%:lla potilaista havaittiin etäpesäkkeiden esiintyminen diagnoosin yhteydessä, ja lisäksi prosessin monimutkainen anatominen sijainti ei joskus mahdollista radikaalia kirurgista toimenpidettä. Potilaille, joilla on ei-leikkauksellinen IMT, kaukaisia ​​etäpesäkkeitä, alkuperäisen resektion jälkeen jäänyt kasvain tai taudin eteneminen, on yritetty määrätä hoitoa steroideilla, ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä (NSAID) ja sytostaattisilla lääkkeillä. Tämän hoidon tehokkuus oli kuitenkin alhainen.

90-luvun lopulta lähtien on tiedetty, että useiden spesifisten sytogeneettisten muutosten tunnistamisen myötä tämäntyyppinen kasvain on todellinen neoplastinen prosessi. 50 %:ssa kaikista IMT-tapauksista on ALK-geenin klonaalisia translokaatioita, jotka sijaitsevat 2p23:ssa, joka koodaa anaplastista lymfoomakinaasia (ALK). Osoitettiin, että ALK-geenin aktivaatio perustuu translokaatioihin, joihin liittyy suuri määrä kumppanigeenejä, joilla on tyrosiinikinaasiaktiivisuutta. Tällä hetkellä kimeeristen transkriptien muodostukseen osallistuu yli 21 kumppanigeeniä. Yleisimmät ovat TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

Nykyaikaisten molekyyligeneettisten menetelmien käyttöönotto, mukaan lukien seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS), on laajentanut ymmärrystä karsinogeneesin mekanismeista IMT:ssä. ALK-geenin uudelleenjärjestelyjen ohella ALK-negatiivista IMT:tä sairastavien potilaiden ryhmässä havaittiin ROS1-geeni (YWHAE-ROS1 ja TFG-ROS1) ja PDGFRB (NAB2) -geenit.

Tyrosiinikinaasin estäjien (krisotinibi) hoito on tullut mahdolliseksi paitsi potilailla, joilla on ALK-positiivinen kasvain, myös potilasryhmälle, jolla ei ole ALK-geenin uudelleenjärjestelyä, mutta joilla on havaittu ROS1-geenin uudelleenjärjestely. [4].

Aikaisemmin laajamittaisia ​​tutkimuksia, joissa käytettiin tyrosiinikinaasin estäjiä (krisotinibia), ei ole tehty alle 18-vuotiailla IMT-potilailla.

Children's Cancer Groupin (USA) suorittama Phase 1 -tutkimus osoitti krisotinibihoidon vasteprosentin 3/7 potilaasta ja . taudin stabilointi 4/7 potilaalla (Mosse Y., 2013).

Tutkimukseen sisältyneiden IMT-potilaiden mediaani-ikä oli 8,4 vuotta (vaihteluväli 1,1 - 21,4). Tässä tutkimuksessa havaittiin, että krisotinibin käyttö annoksella 280 mg/m2 kahdesti päivässä tässä potilasryhmässä ei lisää asteen 3 ja 4 sivuvaikutusten ilmaantuvuutta. Suurin sallittu annos määritettiin, joka oli 560 mg / m2 / vrk kahdessa annoksessa.

Vaiheen 2 tutkimuksessa osoitettiin, että IMO-potilaiden ryhmässä vaste on saavutettu 86 %:lla tapauksista, täydellinen vaste 36 %:lla (5/14), osittainen vaste 50 %:lla (7/14). ja taudin vakiintuminen 14 %:lla (Mosse Y., 2017).

Äskettäin julkaistussa yhden lääkkeen avoimessa, ei-satunnaistetussa 2. vaiheen tutkimuksessa objektiivinen vasteprosentti krisotinibille ALK+-potilailla oli 50 % (n=6/12). Schöffski P., et al. Lancet Respir Med. 2018 kesäkuu;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 2018 15. huhtikuuta).

Tutkijan tutkimus on suunniteltu osoittamaan, pystyykö ALK-inhibiittori krisotinibihoito parantamaan lasten IMT-tuloksia Venäjällä.