Estudo do Crizotinibe em Crianças e Adolescentes com Tumores Miofibroblásticos

O tumor miofibroblástico inflamatório (TMI) é um tipo raro de neoplasia infantil caracterizada por comportamento biológico intermediário. O principal método de tratamento deste tumor é a remoção cirúrgica completa. Deve-se dizer que em 2-5% dos pacientes foi notada a presença de metástases distantes no momento do diagnóstico, além disso, a complexa localização anatômica do processo às vezes não permite uma intervenção cirúrgica radical. Em pacientes com IMT irressecável, presença de metástases distantes, tumor residual após ressecção inicial ou progressão da doença, foram feitas tentativas de prescrever terapia com esteróides , anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e drogas citostáticas. No entanto, a eficácia desta terapia foi baixa.

Desde o final dos anos 90, sabe-se que, com a identificação de uma série de alterações citogenéticas específicas, esse tipo de neoplasia é um verdadeiro processo neoplásico. Em 50% de todos os casos de IMT há translocações clonais do gene ALK localizado no 2p23 que codifica a quinase do linfoma anaplásico (ALK). Foi demonstrado que a ativação do gene ALK é baseada em translocações envolvendo um grande número de genes parceiros com atividade de tirosina quinase. Atualmente, existem mais de 21 genes parceiros envolvidos na formação de transcritos quiméricos. Os mais frequentes são TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

A introdução de métodos modernos de genética molecular, incluindo o sequenciamento de próxima geração (NGS), ampliou a compreensão dos mecanismos de carcinogênese em IMT. Juntamente com os rearranjos do gene ALK, os genes ROS1 (YWHAE-ROS1 e TFG-ROS1) e PDGFRB (NAB2) foram detectados no grupo de pacientes com IMT ALK negativo.

A terapia com inibidores de tirosina quinase (crizotinibe) tornou-se possível não apenas em pacientes com tumor ALK-positivo, mas também em um grupo de pacientes que não apresentam um rearranjo do gene ALK, mas nos quais foi detectado um rearranjo do gene ROS1 [4].

Anteriormente, estudos em larga escala usando inibidores de tirosina quinase (crizotinibe) não foram conduzidos em pacientes menores de 18 anos com IMT.

O estudo Fase 1, conduzido pelo Children's Cancer Group (EUA), mostrou a taxa de resposta à terapia com crizotinibe em 3/7 pacientes, e . estabilização da doença em 4/7 pacientes (Mosse Y., 2013).

A idade mediana dos pacientes com IMT, incluídos no estudo, foi de 8,4 anos (intervalo 1,1 - 21,4). Neste estudo, observou-se que o uso de crizotinibe na dose de 280 mg/m2 duas vezes ao dia neste grupo de pacientes não leva a um aumento na incidência de efeitos colaterais de grau 3 e 4. Dessa forma, o foi determinada a dose máxima permitida, que foi de 560 mg / m2 / dia em duas doses.

No estudo de fase 2, foi demonstrado que no grupo de pacientes com IMO foi alcançada uma resposta em 86% dos casos, com resposta completa em 36% (5/14), resposta parcial em 50% (7/14) , e estabilização da doença em 14% (Mosse Y., 2017).

No estudo de fase 2 aberto, não randomizado, de droga única, publicado recentemente, a taxa de resposta objetiva ao crizotinibe em pacientes com ALK+ foi de 50% (n=6/12). Schöffski P., et al. Lancet Respiro Med. 2018 junho;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 2018 abr 15).

O estudo do investigador foi desenhado para mostrar se o tratamento com crizotinibe, um inibidor de ALK, é capaz de melhorar o resultado de IMTs pediátricos na Rússia.