Studio di Crizotinib in bambini e adolescenti con tumori miofibroblastici

Il tumore miofibroblastico infiammatorio (IMT) è un raro tipo di neoplasia infantile caratterizzata da un comportamento biologico intermedio. Il principale metodo di trattamento di questo tumore è una rimozione chirurgica completa. Va detto che nel 2-5% dei pazienti è stata rilevata la presenza di metastasi a distanza al momento della diagnosi, inoltre la complessa localizzazione anatomica del processo a volte non consente un intervento chirurgico radicale. Nei pazienti con IMT non resecabile, presenza di metastasi a distanza, tumore residuo dopo resezione iniziale o progressione della malattia, si è tentato di prescrivere una terapia con steroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), farmaci citostatici. Tuttavia, l'efficacia di questa terapia era bassa.

Dalla fine degli anni '90 è noto che con l'identificazione di una serie di specifici cambiamenti citogenetici, questo tipo di neoplasia è un vero processo neoplastico. Nel 50% di tutti i casi di IMT ci sono traslocazioni clonali del gene ALK localizzato al 2p23 che codifica per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK). È stato dimostrato che l'attivazione del gene ALK si basa su traslocazioni che coinvolgono un gran numero di geni partner con attività tirosin-chinasica. Attualmente, ci sono più di 21 geni partner coinvolti nella formazione dei trascritti chimerici. I più frequenti sono TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

L'introduzione di moderni metodi genetici molecolari, compreso il sequenziamento di nuova generazione (NGS), ha ampliato la comprensione dei meccanismi di carcinogenesi nell'IMT. Insieme ai riarrangiamenti del gene ALK, nel gruppo di pazienti con IMT ALK-negativo sono stati rilevati i geni ROS1 (YWHAE-ROS1 e TFG-ROS1) e PDGFRB (NAB2).

La terapia con inibitori delle tirosin chinasi (crizotinib) è diventata possibile non solo nei pazienti con tumore ALK-positivo, ma anche in un gruppo di pazienti che non presentano un riarrangiamento del gene ALK, ma nei quali è stato rilevato un riarrangiamento del gene ROS1 [4].

In precedenza, non erano stati condotti studi su larga scala con inibitori della tirosin-chinasi (crizotinib) in pazienti di età inferiore ai 18 anni con IMT.

Lo studio di Fase 1, condotto dal Children's Cancer Group (USA), ha mostrato il tasso di risposta alla terapia con crizotinib in 3/7 pazienti, e . stabilizzazione della malattia in 4/7 pazienti (Mosse Y., 2013).

L'età media dei pazienti con IMT, inclusi nello studio, era di 8,4 anni (range 1,1 - 21,4). In questo studio, è stato osservato che l'uso di crizotinib in un regime posologico di 280 mg/m2 due volte al giorno in questo gruppo di pazienti non porta ad un aumento dell'incidenza di effetti collaterali di grado 3 e 4. Pertanto, il è stata determinata la dose massima consentita, che ammontava a 560 mg / m2 / die in due dosi.

Nello studio di fase 2 è stato dimostrato che nel gruppo di pazienti con IMO si è ottenuta una risposta nell'86% dei casi, con risposta completa nel 36% (5/14), risposta parziale nel 50% (7/14) e stabilizzazione della malattia nel 14% (Mosse Y., 2017).

Nello studio di fase 2 a singolo farmaco, in aperto e non randomizzato recentemente pubblicato, il tasso di risposta obiettiva a crizotinib nei pazienti con ALK+ è stato del 50% (n=6/12) Schöffski P., et al. Lancetta Respir Med. 2018 giugno;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 2018 15 aprile).

Lo studio del ricercatore è progettato per dimostrare se il trattamento con l'inibitore ALK crizotinib è in grado di migliorare l'esito degli IMT pediatrici in Russia.