A krizotinib vizsgálata myofibroblasztos daganatokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A gyulladásos myofibroblastos tumor (IMT) a gyermekkori daganatok ritka típusa, amelyet közepes biológiai viselkedés jellemez. Ennek a daganatnak a kezelésének fő módja a teljes műtéti eltávolítás. Meg kell jegyezni, hogy a betegek 2-5%-ánál észleltek távoli áttétek jelenlétét a diagnózis idején, ráadásul a folyamat összetett anatómiai lokalizációja esetenként nem teszi lehetővé a radikális sebészeti beavatkozást. Nem reszekálható IMT-ben szenvedő betegeknél, távoli áttétek jelenléte, visszamaradó daganat a kezdeti reszekció után vagy a betegség progressziója, kísérletek történtek szteroidokkal, nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel (NSAID), citosztatikumokkal végzett terápia előírására. Ennek a terápiának a hatékonysága azonban alacsony volt.

A 90-es évek vége óta ismert, hogy számos specifikus citogenetikai változás azonosításával ez a fajta neoplazma valódi neoplasztikus folyamat. Az összes IMT eset 50%-ában az anaplasztikus limfóma kinázt (ALK) kódoló 2p23-on található ALK gén klonális transzlokációja történik. Kimutatták, hogy az ALK gén aktiválása nagyszámú tirozin kináz aktivitású partnergént érintő transzlokáción alapul. Jelenleg több mint 21 partnergén vesz részt a kiméra transzkriptumok kialakításában. A leggyakoribbak a TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

A modern molekuláris genetikai módszerek bevezetése, beleértve a következő generációs szekvenálást (NGS), kiterjesztette a karcinogenezis mechanizmusainak megértését az IMT-ben. Az ALK-negatív IMT-ben szenvedő betegek csoportjában az ALK-gén-átrendeződések mellett a ROS1 gén (YWHAE-ROS1 és TFG-ROS1) és a PDGFRB (NAB2) géneket is kimutattuk.

A tirozin kináz gátlókkal (crizotinib) való terápia nem csak ALK-pozitív daganatos betegeknél vált lehetővé, hanem olyan betegek csoportjában is, akiknél nincs ALK gén átrendeződés, de akiknél a ROS1 gén átrendeződését észlelték. [4].

Korábban nem végeztek nagyszabású vizsgálatokat tirozin-kináz gátlókkal (krizotinib) 18 év alatti IMT-ben szenvedő betegeken.

Az 1. fázisú vizsgálat, amelyet a Children's Cancer Group (USA) végzett, kimutatta a crizotinib-kezelésre adott válaszarányt 3/7 betegnél, és . a betegség stabilizálása 4/7 betegnél (Mosse Y., 2013).

A vizsgálatba bevont IMT-ben szenvedő betegek medián életkora 8,4 év volt (1,1-21,4 tartomány). Ebben a vizsgálatban megállapították, hogy a krizotinib napi kétszeri 280 mg/m2 dózisban történő alkalmazása ebben a betegcsoportban nem növeli a 3. és 4. fokozatú mellékhatások előfordulását. Meghatározták a maximálisan megengedhető dózist, amely 560 mg/m2/nap volt két adagban.

A 2. fázisú vizsgálatban kimutatták, hogy az IMO-ban szenvedő betegek csoportjában az esetek 86%-ában sikerült elérni a választ, 36%-ban teljes választ (5/14), részleges választ 50%-ban (7/14) sikerült elérni. 14%-ban stabilizálódott a betegség (Mosse Y., 2017).

A közelmúltban közzétett egyetlen gyógyszeres, nyílt elrendezésű, nem randomizált 2. fázisú vizsgálatban a krizotinibre adott objektív válaszarány 50% volt (n=6/12) Schöffski P., et al. Lancet Respir Med. 2018. június;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 2018. április 15).

A vizsgáló tanulmányának célja annak bemutatása, hogy az ALK-inhibitor crizotinib-kezelés képes-e javítani a gyermekgyógyászati ​​IMT kimenetelét Oroszországban.