Étude du crizotinib chez les enfants et les adolescents atteints de tumeurs myofibroblastiques

La tumeur myofibroblastique inflammatoire (IMT) est un type rare de tumeur infantile caractérisée par un comportement biologique intermédiaire. La principale méthode de traitement de cette tumeur est une ablation chirurgicale complète. Il faut dire que chez 2 à 5% des patients, la présence de métastases à distance a été notée au moment du diagnostic, de plus, la localisation anatomique complexe du processus ne permet parfois pas une intervention chirurgicale radicale. Chez les patients atteints d'IMT non résécable, la présence de métastases à distance, la tumeur résiduelle après résection initiale ou la progression de la maladie, des tentatives ont été faites pour prescrire un traitement avec des stéroïdes , des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des médicaments cytostatiques. Cependant, l'efficacité de cette thérapie était faible.

Depuis la fin des années 90, on sait qu'avec l'identification d'un certain nombre de modifications cytogénétiques spécifiques, ce type de néoplasme est un véritable processus néoplasique. Dans 50% de tous les cas d'IMT, il existe des translocations clonales du gène ALK situé en 2p23 codant pour la kinase du lymphome anaplasique (ALK). Il a été montré que l'activation du gène ALK est basée sur des translocations impliquant un grand nombre de gènes partenaires à activité tyrosine kinase. Actuellement, il existe plus de 21 gènes partenaires impliqués dans la formation de transcrits chimériques. Les plus fréquents sont TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

L'introduction de méthodes génétiques moléculaires modernes, y compris le séquençage de nouvelle génération (NGS), a élargi la compréhension des mécanismes de la cancérogenèse dans l'IMT. Parallèlement aux réarrangements du gène ALK, les gènes ROS1 (YWHAE-ROS1 et TFG-ROS1) et PDGFRB (NAB2) ont été détectés dans le groupe de patients atteints d'IMT ALK-négatif.

La thérapie avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (crizotinib) est devenue possible non seulement chez les patients atteints d'une tumeur ALK-positive, mais également dans un groupe de patients qui n'ont pas de réarrangement du gène ALK, mais chez qui un réarrangement du gène ROS1 a été détecté [4].

Auparavant, aucune étude à grande échelle utilisant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (crizotinib) n'avait été menée chez des patients de moins de 18 ans atteints d'IMT.

L'étude de phase 1, menée par le Children's Cancer Group (États-Unis), a montré le taux de réponse au traitement par crizotinib chez 3 patients sur 7, et . stabilisation de la maladie chez 4/7 patients (Mosse Y., 2013).

L'âge médian des patients atteints d'IMT, inclus dans l'étude, était de 8,4 ans (extrêmes 1,1 - 21,4). Dans cette étude, il a été noté que l'utilisation du crizotinib selon un schéma posologique de 280 mg/m2 deux fois par jour dans ce groupe de patients n'entraînait pas d'augmentation de l'incidence des effets secondaires de grade 3 et 4. De ce fait, le dose maximale admissible a été déterminée, qui s'élevait à 560 mg / m2 / jour en deux doses.

Dans l'étude de phase 2, il a été montré que dans le groupe de patients avec IMO une réponse dans 86% des cas a été obtenue, avec une réponse complète dans 36% (5/14), une réponse partielle dans 50% (7/14) , et stabilisation de la maladie dans 14 % (Mosse Y., 2017).

Dans l'étude de phase 2 à médicament unique, ouverte et non randomisée récemment publiée, le taux de réponse objective au crizotinib chez les patients ALK+ était de 50 % (n = 6/12) Schöffski P., et al. Lancette Respir Med. 2018 juin;6(6):431-441. doi : 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. publication en ligne du 15 avril 2018).

L'étude de l'investigateur est conçue pour montrer si le traitement par le crizotinib, un inhibiteur de l'ALK, est capable d'améliorer les résultats des IMT pédiatriques en Russie.