Estudio de crizotinib en niños y adolescentes con tumores miofibroblásticos

El tumor miofibroblástico inflamatorio (IMT) es un tipo raro de neoplasia infantil caracterizada por un comportamiento biológico intermedio. El principal método de tratamiento de este tumor es una extirpación quirúrgica completa. Cabe decir que en el 2-5% de los pacientes se notó la presencia de metástasis a distancia en el momento del diagnóstico, además, la compleja localización anatómica del proceso a veces no permite una intervención quirúrgica radical. En pacientes con IMT irresecable, presencia de metástasis a distancia, tumor residual después de la resección inicial o progresión de la enfermedad, se ha intentado prescribir terapia con esteroides, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), medicamentos citostáticos. Sin embargo, la efectividad de esta terapia fue baja.

Desde finales de la década de los 90 se sabe que con la identificación de una serie de cambios citogenéticos específicos, este tipo de neoplasia es un verdadero proceso neoplásico. En el 50% de todos los casos de IMT hay translocaciones clonales del gen ALK ubicado en el 2p23 que codifica la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). Se demostró que la activación del gen ALK se basa en translocaciones que involucran una gran cantidad de genes asociados con actividad de tirosina quinasa. Actualmente, hay más de 21 genes asociados involucrados en la formación de transcritos quiméricos. Los más frecuentes son TPM3, TPM4, CLTC, CARS, RANBP, EML4, TFG.

La introducción de métodos genéticos moleculares modernos, incluida la secuenciación de próxima generación (NGS), ha ampliado la comprensión de los mecanismos de carcinogénesis en IMT. Junto con los reordenamientos del gen ALK, se detectaron los genes ROS1 (YWHAE-ROS1 y TFG-ROS1) y PDGFRB (NAB2) en el grupo de pacientes con IMT ALK negativo.

La terapia con inhibidores de la tirosina cinasa (crizotinib) se ha hecho posible no solo en pacientes con tumor ALK positivo, sino también en un grupo de pacientes que no tienen un reordenamiento del gen ALK, pero en los que se ha detectado un reordenamiento del gen ROS1 [4].

Anteriormente, no se habían realizado estudios a gran escala con inhibidores de la tirosina quinasa (crizotinib) en pacientes menores de 18 años con IMT.

El estudio de Fase 1, realizado por Children's Cancer Group (EE. UU.), mostró la tasa de respuesta a la terapia con crizotinib en 3/7 pacientes, y . estabilización de la enfermedad en 4/7 pacientes (Mosse Y., 2013).

La mediana de edad de los pacientes con IMT, incluidos en el estudio, fue de 8,4 años (rango 1,1 - 21,4). En este estudio, se observó que el uso de crizotinib en un régimen de dosis de 280 mg/m2 dos veces al día en este grupo de pacientes no conduce a un aumento en la incidencia de efectos secundarios de grado 3 y 4. Por lo tanto, el Se determinó la dosis máxima permisible, que ascendió a 560 mg/m2/día en dos tomas.

En el estudio de fase 2 se demostró que en el grupo de pacientes con IMO se ha logrado una respuesta en el 86% de los casos, con respuesta completa en el 36% (5/14), respuesta parcial en el 50% (7/14) , y estabilización de la enfermedad en 14% (Mosse Y., 2017).

En el estudio de fase 2 de fármaco único, abierto, no aleatorizado, publicado recientemente, la tasa de respuesta objetiva con crizotinib en pacientes ALK+ fue del 50 % (n=6/12) Schöffski P., et al. Lanceta Respir Med. 2018 junio;6(6):431-441. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30116-4. Epub 2018 15 de abril).

El estudio del investigador está diseñado para mostrar si el tratamiento con el inhibidor de ALK crizotinib puede mejorar el resultado de los IMT pediátricos en Rusia.