Vliv bosutinibu na bezpečnost, snášenlivost, biomarkery a klinické výsledky u demence s Lewyho tělísky

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas
2. Schopný poskytnout informovaný souhlas a dodržovat studijní postupy. Subjekty, které nejsou schopny poskytnout souhlas, mohou využít zákonně oprávněného zástupce (LAR)
3. Věk 25-90 let, zdravotně stabilní
4. Klinická diagnóza DLB podle McKeitha et al (7) s demencí MoCA≥18 i Parkinsonií definovanou jako bradykineze v kombinaci s klidovým třesem, rigiditou nebo oběma UPDRS I-III ≤ 50 a UPDRS-III mezi 20-40.
5. Demence a parkinsonismus musí být přítomny s alespoň jedním dalším příznakem, jako je fluktuace, zrakové halucinace nebo porucha chování v REM spánku (RBD).
6. Abnormální DaTScan
7. Stabilní na Levodope ne více než 800 mg denně, inhibitorech acetylcholinesterázy, agonistech dopaminu po dobu alespoň 6 týdnů
8. Stabilní na inhibitorech monoaminooxidázy (MOA-B) po dobu nejméně 4 týdnů před zařazením
9. Stabilní průvodní zdravotní a/nebo psychiatrická onemocnění podle úsudku PI
10. QTc interval 350-480 ms včetně
11. Účastníci musí být ochotni podstoupit LP na začátku a 3 měsíce po léčbě.

Kritéria vyloučení:

1. Lékařská anamnéza onemocnění jater nebo slinivky břišní, GI vředů a Chronovy choroby, ledvin, GI nebo problémů s krví
2. Abnormální funkce jater definovaná jako AST a/nebo ALT > 100 % horní hranice normy
3. Renální insuficience definovaná sérovým kreatininem > 1,5násobkem horní hranice normálu nebo proteinurie
4. Anamnéza HIV, klinicky významné chronické hepatitidy nebo jiné aktivní infekce
5. hypokalémie, hypomagnezémie nebo syndrom dlouhého QT-QTc≥480 ms nebo souběžně užívané léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval a v anamnéze jakékoli kardiovaskulární onemocnění, včetně infarktu myokardu nebo srdečního selhání, anginy pectoris, arytmie
6. Anamnéza nebo přítomnost významných srdečních onemocnění včetně: kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhody (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda), městnavé srdeční selhání, atrioventrikulární blok prvního, druhého nebo třetího stupně, syndrom nemocného sinu nebo jiné závažné poruchy srdečního rytmu, jakákoliv anamnéza Torsade de Pointes.
7. Léčba kterýmkoli z následujících léků v době screeningu nebo předchozích 30 dnů a/nebo plánované použití v průběhu studie: Léčba antiarytmiky třídy IA nebo III (např. chinidin), léčba léky prodlužujícími QT interval (www.crediblemeds.org)- s výjimkou SSRI (např. Citalopram, Escitalopram, Paroxetin, Sertralin, Duloxetin, Trazodon atd.), Silné inhibitory CYP3A4 (včetně grapefruitové šťávy). Je třeba se vyvarovat současného užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. Pokud je nutná léčba kterýmkoli z těchto přípravků, je třeba léčbu bosutinibem přerušit. Antikoagulancia, včetně Coumadin (warfarin), heparin, enoxaparin, daltiparin, xeralto atd. Je třeba se vyvarovat třezalky tečkované a současného užívání jiných silných induktorů CYP3A4 (např.
8. Samice nesmí být kojící, březí nebo s možnou březostí
9. Klinické příznaky indikující syndromy jiné než DLB, včetně Alzheimerovy choroby (AD), idiopatické PD, kortikobazální degenerace, supranukleární obrny pohledu, mnohočetné systémové atrofie, chronické traumatické encefalopatie, známek frontální demence, mrtvice, poranění hlavy nebo encefalitidy v anamnéze, cerebelární příznaky, časné těžké autonomní postižení, Babinského znamení
10. Současné důkazy nebo anamnéza v posledních dvou letech epilepsie, fokální mozkové léze, poranění hlavy se ztrátou vědomí nebo kritéria DSM-IV pro jakoukoli aktivní závažnou psychiatrickou poruchu včetně psychózy, velké deprese, bipolární poruchy, zneužívání alkoholu nebo návykových látek
11. Důkaz o jakékoli významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, který činí účastníka nevhodným pro podávání zkoušeného léku, včetně klinicky významných nebo nestabilních hematologických, jaterních, kardiovaskulárních, plicních, gastrointestinálních, endokrinních, metabolických, ledvinových nebo jiných systémových onemocnění nebo laboratorních abnormalit.
12. Aktivní neoplastické onemocnění, rakovina v anamnéze pět let před screeningem, včetně rakoviny prsu (anamnéza kožního melanomu nebo stabilní rakovina prostaty nejsou výjimkou)
13. Kontraindikace LP: předchozí operace lumbosakrální páteře, těžké degenerativní onemocnění kloubů nebo deformita páteře, počet krevních destiček < 100 000, použití Coumadinu/warfarinu nebo anamnéza krvácivé poruchy.
14. Nesmí užívat žádné imunosupresivní léky
15. Nesmí být zapsán jako aktivní účastník jiné klinické studie.