Impacto de bosutinib en la seguridad, tolerabilidad, biomarcadores y resultados clínicos en la demencia con cuerpos de Lewy

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito
2. Capaz de proporcionar consentimiento informado y cumplir con los procedimientos del estudio. Los sujetos que no puedan dar su consentimiento pueden usar un representante legalmente autorizado (LAR)
3. Edad de 25 a 90 años, médicamente estable
4. Diagnóstico clínico de DLB según McKeith et al (7) con demencia MoCA≥18 y parkinsoniana definida como bradicinesia en combinación con temblor de reposo, rigidez o UPDRS I-III ≤ 50 y UPDRS-III entre 20-40.
5. La demencia y el parkinsonismo deben estar presentes con al menos otro síntoma, como fluctuación, alucinaciones visuales o trastorno conductual del sueño REM (RBD)
6. DaTScan anormal
7. Estable con levodopa no más de 800 mg al día, inhibidores de la acetilcolinesterasa, agonistas de la dopamina durante al menos 6 semanas
8. Estable con inhibidores de la monoaminooxidasa (MOA-B) durante al menos 4 semanas antes de la inscripción
9. Enfermedades médicas y/o psiquiátricas concomitantes estables a juicio del IP
10. Intervalo QTc 350-480 ms, inclusive
11. Los participantes deben estar dispuestos a someterse a PL al inicio y 3 meses después del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes médicos de enfermedad hepática o pancreática, úlceras gastrointestinales y enfermedad de Chron, problemas renales, gastrointestinales o sanguíneos
2. Función hepática anormal definida como AST y/o ALT > 100% del límite superior de lo normal
3. Insuficiencia renal definida por una creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior de lo normal o proteinuria
4. Antecedentes de VIH, hepatitis crónica clínicamente significativa u otra infección activa
5. Hipopotasemia, hipomagnesemia o síndrome de QT prolongado: QTc ≥ 480 ms o fármacos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QTc y antecedentes de cualquier enfermedad cardiovascular, incluido infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca, angina, arritmia
6. Antecedentes o presencia de afecciones cardíacas significativas que incluyen: evento cardiovascular o cerebrovascular (p. infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular), insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo auriculoventricular de primer, segundo o tercer grado, síndrome del seno enfermo u otras alteraciones graves del ritmo cardíaco, cualquier antecedente de Torsade de Pointes.
7. Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos en el momento de la selección o en los 30 días anteriores, y/o uso planificado durante el transcurso del ensayo: Tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase IA o III (p. quinidina), tratamiento con fármacos que prolongan el intervalo QT (www.crediblemeds.org)- excluyendo los ISRS (por ej. citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina, duloxetina, trazodona, etc.), inhibidores potentes de CYP3A4 (incluido el jugo de toronja). Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol). Si se requiere tratamiento con cualquiera de estos agentes, se debe interrumpir la terapia con bosutinib. Anticoagulantes, incluidos Coumadin (warfarina), heparina, enoxaparina, daltiparina, xeralto, etc. Debe evitarse la hierba de San Juan y el uso concomitante de otros inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital), ya que estos agentes pueden reducir la concentración de bosutinib
8. Las hembras no deben estar lactando, embarazadas o con posibilidad de embarazo.
9. Signos clínicos que indican síndromes distintos de DCL, incluidos la enfermedad de Alzheimer (EA), EP idiopática, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear de la mirada, atrofia multisistémica, encefalopatía traumática crónica, signos de demencia frontal, antecedentes de accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico o encefalitis, signos cerebelosos, compromiso autonómico severo, signo de Babinski
10. Evidencia actual o antecedentes en los últimos dos años de epilepsia, lesión cerebral focal, traumatismo craneoencefálico con pérdida del conocimiento o criterios DSM-IV para cualquier trastorno psiquiátrico mayor activo, incluida psicosis, depresión mayor, trastorno bipolar, abuso de alcohol o sustancias
11. Evidencia de cualquier trastorno clínico significativo o resultado de laboratorio que haga que el participante no sea apto para recibir un fármaco en investigación, incluidas enfermedades hematológicas, hepáticas, cardiovasculares, pulmonares, gastrointestinales, endocrinas, metabólicas, renales u otras enfermedades sistémicas o anomalías de laboratorio clínicamente significativas o inestables.
12. Enfermedad neoplásica activa, antecedentes de cáncer cinco años antes de la selección, incluido el cáncer de mama (los antecedentes de melanoma cutáneo o cáncer de próstata estable no son excluyentes)
13. Contraindicaciones para la PL: cirugía previa de la columna lumbosacra, enfermedad articular degenerativa grave o deformidad de la columna, plaquetas < 100 000, uso de Coumadin/warfarina o antecedentes de un trastorno hemorrágico.
14. No debe estar tomando ningún medicamento inmunosupresor
15. No debe estar inscrito como participante activo en otro estudio clínico.