Impatto di Bosutinib su sicurezza, tollerabilità, biomarcatori ed esiti clinici nella demenza a corpi di Lewy

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto
2. In grado di fornire il consenso informato e rispettare le procedure dello studio. I soggetti impossibilitati a prestare il consenso possono avvalersi di un Legale Rappresentante (LAR)
3. Età di 25-90 anni, clinicamente stabile
4. Diagnosi clinica di DLB secondo McKeith et al (7) con demenza MoCA≥18 e parkinsoniana definita come bradicinesia in combinazione con tremore a riposo, rigidità o entrambi UPDRS I-III ≤ 50 e UPDRS-III tra 20-40.
5. La demenza e il parkinsonismo devono essere presenti con almeno un altro sintomo come fluttuazione, allucinazioni visive o disturbo comportamentale del sonno REM (RBD)
6. DaTScan anomalo
7. Stabile su Levodopa non più di 800 mg al giorno, inibitori dell'acetilcolinesterasi, agonisti della dopamina per almeno 6 settimane
8. Stabile sugli inibitori delle monoaminossidasi (MOA-B) per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento
9. Malattie mediche e/o psichiatriche concomitanti stabili a giudizio del PI
10. Intervallo QTc 350-480 ms, compreso
11. I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a LP al basale e 3 mesi dopo il trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di malattie epatiche o pancreatiche, ulcere gastrointestinali e morbo di Chron, problemi renali, gastrointestinali o del sangue
2. Funzionalità epatica anomala definita come AST e/o ALT > 100% del limite superiore del normale
3. Insufficienza renale come definita da una creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore del normale o proteinuria
4. Storia di HIV, epatite cronica clinicamente significativa o altra infezione attiva
5. ipokaliemia, ipomagnesiemia o sindrome del QT lungo - QTc≥480 ms o farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc e storia di qualsiasi malattia cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio o insufficienza cardiaca, angina, aritmia
6. Anamnesi o presenza di condizioni cardiache significative tra cui: eventi cardiovascolari o cerebrovascolari (ad es. infarto del miocardio, angina instabile o ictus), insufficienza cardiaca congestizia, blocco atrioventricolare di primo, secondo o terzo grado, sindrome del nodo del seno o altri gravi disturbi del ritmo cardiaco, qualsiasi storia di torsione di punta.
7. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci al momento dello screening o nei 30 giorni precedenti e/o uso previsto nel corso dello studio: Trattamento con farmaci antiaritmici di classe IA o III (ad es. chinidina), trattamento con farmaci che prolungano l'intervallo QT (www.crediblemeds.org)- esclusi gli SSRI (ad es. Citalopram, Escitalopram, Paroxetina, Sertralina, Duloxetina, Trazodone, ecc.), Forti inibitori del CYP3A4 (compreso il succo di pompelmo). L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) deve essere evitato. Qualora fosse necessario il trattamento con uno qualsiasi di questi agenti, la terapia con Bosutinib deve essere interrotta. Anticoagulanti, tra cui Coumadin (warfarin), eparina, enoxaparina, daltiparina, xeralto, ecc. L'erba di San Giovanni e l'uso concomitante di altri potenti induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) devono essere evitati poiché questi agenti possono ridurre la concentrazione di Bosutinib
8. Le femmine non devono essere in allattamento, in stato di gravidanza o con possibile gravidanza
9. Segni clinici che indicano sindromi diverse dalla DLB, tra cui morbo di Alzheimer (AD), malattia di Parkinson idiopatica, degenerazione corticobasale, paralisi sopranucleare dello sguardo, atrofia multisistemica, encefalopatia traumatica cronica, segni di demenza frontale, anamnesi di ictus, trauma cranico o encefalite, segni cerebellari, grave coinvolgimento autonomico, segno di Babinski
10. Prove attuali o storia negli ultimi due anni di epilessia, lesione cerebrale focale, trauma cranico con perdita di coscienza o criteri DSM-IV per qualsiasi disturbo psichiatrico maggiore attivo tra cui psicosi, depressione maggiore, disturbo bipolare, abuso di alcol o sostanze
11. Evidenza di qualsiasi disturbo clinico significativo o riscontro di laboratorio che renda il partecipante non idoneo a ricevere un farmaco sperimentale, incluse malattie ematologiche, epatiche, cardiovascolari, polmonari, gastrointestinali, metaboliche, renali o altre malattie sistemiche clinicamente significative o instabili o anomalie di laboratorio.
12. Malattia neoplastica attiva, storia di cancro cinque anni prima dello screening, incluso il cancro al seno (la storia di melanoma cutaneo o cancro alla prostata stabile non sono esclusi)
13. Controindicazioni alla LP: precedente intervento chirurgico alla colonna vertebrale lombosacrale, grave malattia degenerativa delle articolazioni o deformità della colonna vertebrale, piastrine <100.000, uso di Coumadin/warfarin o storia di un disturbo della coagulazione.
14. Non deve assumere farmaci immunosoppressori
15. Non deve essere arruolato come partecipante attivo in un altro studio clinico.