Einfluss von Bosutinib auf Sicherheit, Verträglichkeit, Biomarker und klinische Ergebnisse bei Demenz mit Lewy-Körperchen

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung
2. In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Studienverfahren einzuhalten. Personen, die nicht in der Lage sind, ihre Einwilligung zu erteilen, können sich an einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) wenden.
3. Alter 25-90 Jahre, medizinisch stabil
4. Klinische Diagnose von DLB nach McKeith et al. (7) mit sowohl Demenz MoCA≥18 als auch Parkinson definiert als Bradykinesie in Kombination mit Ruhetremor, Rigidität oder sowohl UPDRS I-III ≤ 50 als auch UPDRS-III zwischen 20-40.
5. Demenz und Parkinsonismus müssen mit mindestens einem anderen Symptom wie Fluktuation, visuellen Halluzinationen oder REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) vorliegen
6. Anormaler DaTScan
7. Stabil auf Levodopa nicht mehr als 800 mg täglich, Acetylcholinesterase-Hemmer, Dopamin-Agonisten für mindestens 6 Wochen
8. Stabil auf Monoaminooxidase-Hemmern (MOA-B) für mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung
9. Stabile medizinische und/oder psychiatrische Begleiterkrankungen nach Einschätzung des PI
10. QTc-Intervall 350–480 ms, einschließlich
11. Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich zu Studienbeginn und 3 Monate nach der Behandlung einer LP zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

1. Krankengeschichte von Leber- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankungen, GI-Geschwüren und Morbus Crohn, Nieren-, GI- oder Blutproblemen
2. Abnormale Leberfunktion, definiert als AST und/oder ALT > 100 % der Obergrenze des Normalwertes
3. Niereninsuffizienz, definiert durch ein Serumkreatinin > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts oder Proteinurie
4. Vorgeschichte von HIV, klinisch signifikanter chronischer Hepatitis oder einer anderen aktiven Infektion
5. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Long-QT-Syndrom – QTc≥480 ms oder begleitende Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, und kardiovaskuläre Erkrankungen in der Anamnese, einschließlich Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Arrhythmie
6. Vorgeschichte oder Vorhandensein von signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich: kardiovaskuläres oder zerebrovaskuläres Ereignis (z. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder Schlaganfall), dekompensierte Herzinsuffizienz, atrioventrikulärer Block ersten, zweiten oder dritten Grades, Sick-Sinus-Syndrom oder andere schwere Herzrhythmusstörungen, Torsade de Pointes in der Anamnese.
7. Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel zum Zeitpunkt des Screenings oder in den vorangegangenen 30 Tagen und/oder geplante Anwendung während der Studie: Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen IA oder III (z. Chinidin), Behandlung mit QT-verlängernden Medikamenten (www.crediblemeds.org)- ausgenommen SSRIs (z. Citalopram, Escitalopram, Paroxetin, Sertralin, Duloxetin, Trazodon usw.), Starke CYP3A4-Hemmer (einschließlich Grapefruitsaft). Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) muss vermieden werden. Sollte eine Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe erforderlich sein, sollte die Behandlung mit Bosutinib unterbrochen werden. Antikoagulantien, einschließlich Coumadin (Warfarin), Heparin, Enoxaparin, Daltiparin, Xeralto usw. Johanniskraut und die gleichzeitige Anwendung starker anderer CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) müssen vermieden werden, da diese Wirkstoffe die Konzentration von Bosutinib verringern können
8. Frauen dürfen nicht stillen, schwanger sein oder eine mögliche Schwangerschaft haben
9. Klinische Zeichen, die andere Syndrome als DLB anzeigen, einschließlich Alzheimer-Krankheit (AD), idiopathische PD, kortikobasale Degeneration, supranukleäre Blicklähmung, multiple Systematrophie, chronisch traumatische Enzephalopathie, Zeichen einer frontalen Demenz, Schlaganfall in der Anamnese, Kopfverletzung oder Enzephalitis, zerebelläre Zeichen, früh schwere autonome Beteiligung, Babinski-Zeichen
10. Aktuelle Anzeichen oder Vorgeschichte in den letzten zwei Jahren von Epilepsie, fokaler Hirnläsion, Kopfverletzung mit Bewusstseinsverlust oder DSM-IV-Kriterien für eine aktive schwere psychiatrische Störung, einschließlich Psychose, schwere Depression, bipolare Störung, Alkohol- oder Drogenmissbrauch
11. Nachweis einer signifikanten klinischen Störung oder eines Laborbefunds, der den Teilnehmer für die Verabreichung eines Prüfmedikaments ungeeignet macht, einschließlich klinisch signifikanter oder instabiler hämatologischer, hepatischer, kardiovaskulärer, pulmonaler, gastrointestinaler, endokriner, metabolischer, renaler oder anderer systemischer Erkrankungen oder Laboranomalien.
12. Aktive neoplastische Erkrankung, Krebsvorgeschichte fünf Jahre vor dem Screening, einschließlich Brustkrebs (Vorgeschichte von Hautmelanom oder stabilem Prostatakrebs ist kein Ausschluss)
13. Kontraindikationen für LP: vorherige lumbosakrale Wirbelsäulenoperation, schwere degenerative Gelenkerkrankung oder Deformität der Wirbelsäule, Blutplättchen < 100.000, Anwendung von Coumadin/Warfarin oder Vorgeschichte einer Blutungsstörung.
14. Darf keine immunsuppressiven Medikamente einnehmen
15. Darf nicht als aktiver Teilnehmer an einer anderen klinischen Studie eingeschrieben sein.