Studie hodnotící bezpečnost, snášenlivost a účinnost FLT3 CAR-T AMG 553 u FLT3-pozitivní recidivující/refrakterní AML

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt poskytl informovaný souhlas/souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
• Věk vyšší nebo rovný 12 letům v době podpisu informovaného souhlasu
• Recidivující/refrakterní akutní myeloidní leukémie (AML) podle definice klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) jako přetrvávající nebo opakující se po 1 nebo více léčebných cyklech (výjimky uvedené v kritériích vyloučení). Subjekty musí být netolerantní nebo nezpůsobilé k dostupným terapiím (např. u pacientů s mutacemi FLT3 ITD/TKD musí selhat inhibitory FLT3, jako je midostaurin).
• Pozitivita FLT3: Exprese FLT3 na myeloblastech musí být potvrzena lokální laboratorní průtokovou cytometrií s použitím protilátky cílené na CD135 (FLT3)
• Myeloblasty větší než 5 % v kostní dřeni a/nebo periferní krvi, jak bylo potvrzeno imunofenotypem průtokovou cytometrií.
• Subjekt musí mít dárce nebo zdroj kmenových buněk identifikovaný pro alogenní transplantaci, buď příbuzný (7/8 nebo 8/8 shoda s alelou nebo haploidentický), nepříbuzný (dárce s alelou 7/8 nebo 8/8) nebo zdroj kmenových buněk z pupečníkové krve (nejméně 4/6 shodných).
• Karnofsky výkonnostní skóre vyšší nebo rovné 50 (pro subjekty ve věku 16 let nebo více) nebo Lansky (pro subjekty mladší 16 let) výkonnostní skóre vyšší nebo rovné 50.
• Přiměřená orgánová funkce definovaná následovně: Koagulační funkce: protrombinový časprotrombinový čas/poměr mezinárodní normalizace (PT/INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) menší nebo roven 1,5 x institucionální horní hranice normální funkce ledvin následovně: Odhadovaná glomerulární filtrace rychlost podle institucionálního vzorce vyšší než 60 ml/min/1,73 m2 nebo sérový kreatinin nižší než 2násobek horní hranice normálu (ULN) pro věk subjektu. Jaterní funkce: aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza nižší než 3x horní hranice normálních hodnot ULN. Celkový bilirubin nižší než 1,5 násobek horní hranice normální ULN. Srdeční funkce: Srdeční ejekční frakce větší nebo rovna 50 %, žádný důkaz perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem nebo skenem Multigated Acquisition (MUGA), a žádné klinicky významné EKG nálezy.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s akutní promyelocytární leukémií (APML).
• Aktivní extramedulární AML v centrálním nervovém systému (CNS).
• Subjekty s předchozí nebo souběžnou malignitou, u nichž se nepředpokládá, že by přirozená anamnéza nebo léčba narušovaly hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, mohou být zařazeni pouze po projednání s Amgen Medical Monitor.
• Historie Downova syndromu nebo jakýchkoli syndromů křehkosti DNA, jako je Bloomův syndrom.
• Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 6 týdnů před zařazením
• Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 3 měsíců před zařazením
• Jakékoli onemocnění štěpu proti hostiteli vyžadující systémovou léčbu imunomodulátory
• Jedinci s anamnézou nebo přítomností klinicky relevantního nemaligního onemocnění CNS vyžadujícího léčbu (např. nekontrolované záchvaty)
• Subjekty s klinicky relevantními nebo nekontrolovanými aktivními infekcemi
• Anamnéza nebo důkaz významného kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, klinicky významné arytmie (např. ventrikulární fibrilace, ventrikulární tachykardie atd.), koronární angioplastika během 6 měsíců před podáním dávky, intrakardiální defibrilátory nebo jiné klinicky relevantní souběžná porucha, která může představovat riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovat hodnocení, postupy nebo dokončení studie.
• Arteriální trombóza v anamnéze (např. mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka) během 3 měsíců před zařazením do studie.
• Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze během 6 měsíců před zařazením.
• Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HepBsAg)
• Pozitivní na akutní nebo chronickou hepatitidu C. Výjimky: Akutní hepatitida C a zcela zbavená viru (prokazuje negativní virovou nálož). Chronická hepatitida C s nedetekovatelnou virovou náloží definovanou trvalou virologickou odpovědí 24 týdnů (SVR24) po dokončení léčby proti hepatitidě C.
• Obdrželi živou vakcínu(y) do 4 týdnů od registrace.
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, které se nevyřešily podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 5.0, stupeň 1 s výjimkou myelosuprese (např. neutropenie, anémie, trombocytopenie) nebo jsou stabilní a dobře kontrolované A existuje shoda na povolení jak zkoušejícím, tak sponzorem.
• Léčba systémovými imunitními modulátory včetně, ale bez omezení, netopických systémových kortikosteroidů, cyklosporinu a takrolimu během 2 týdnů před zařazením do studie (výjimka: nízké dávky systémových kortikosteroidů, pokud se používají pro reakce na krevní transfuzi nebo podobné).
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů od zařazení do studie s výjimkou biopsie a zavedení centrálního žilního katétru.
• Subjekt má známou citlivost a okamžitou přecitlivělost na kteroukoli složku AMG 553 nebo lymfodeplečního režimu (cyklofosfamid a fludarabin).
• Jiná protinádorová terapie (např. výzkumná terapie, chemoterapie, protilátková terapie, molekulárně cílená terapie) během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před leukaferézou. Použití inhibitorů imunitního kontrolního bodu je vyloučeno 3 měsíce před leukaferézou.
• Předchozí léčba jakoukoli CAR-T nebo jinou geneticky modifikovanou buněčnou terapií.
• Přítomnost jakéhokoli klinicky relevantního zavedeného vedení nebo drénu (např. perkutánní nefrostomická trubice, biliární drenáž nebo pleurální/peritoneální/perikardiální katétr).
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vedoucí k poranění koncových orgánů nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let před zařazením do studie.
• Ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotny praktikovat vysoce účinnou metodu(y) antikoncepce od souhlasu až do 6 měsíců po dni infuze AMG 553.
• Ženy, které jsou těhotné nebo plánují otěhotnět nebo kojí nebo které plánují kojit od doby souhlasu do 6 měsíců po dni infuze AMG 553.
• Muži, kteří nejsou ochotni zdržet se dárcovství spermií během studie po dobu 6 měsíců po dni infuze AMG 553.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni praktikovat sexuální abstinenci (zdržet se heterosexuálního styku) nebo užívat antikoncepci od doby souhlasu do 6 měsíců po dni infuze AMG 553.
• Subjekt pravděpodobně nebude k dispozici pro dokončení všech studijních návštěv nebo postupů vyžadovaných protokolem a/nebo pro dodržení všech požadovaných postupů studie podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího.
• Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo nemoci, které by podle názoru zkoušejícího nebo lékaře společnosti Amgen, pokud by byly konzultovány, představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovaly hodnocení, postupy nebo dokončení studie.
• Subjekty s klinicky významným již existujícím onemocněním jater, jako je cirhóza