Estudio que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de FLT3 CAR-T AMG 553 en LMA recidivante/refractaria con FLT3 positivo

Criterios de inclusión:

• El sujeto ha proporcionado su consentimiento/asentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
• Edad mayor o igual a 12 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída/refractaria según la definición de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) como persistente o recurrente después de 1 o más ciclos de tratamiento (excepciones señaladas en los criterios de exclusión). Los sujetos deben ser intolerantes o no elegibles para las terapias disponibles (p. ej., los pacientes con mutaciones FLT3 ITD/TKD deben haber fracasado con los inhibidores de FLT3 como la midostaurina).
• Positividad de FLT3: la expresión de FLT3 en mieloblastos debe confirmarse mediante citometría de flujo de laboratorio local utilizando un anticuerpo dirigido contra CD135 (FLT3)
• Mieloblastos en más del 5% en médula ósea y/o sangre periférica, confirmado por inmunofenotipo por citometría de flujo.
• El sujeto debe tener un donante o una fuente de células madre identificada para el alotrasplante, ya sea relacionado (7/8 u 8/8 alelo compatible o haploidéntico), no relacionado (7/8 u 8/8 alelo compatible donante) o fuente de células madre de la sangre del cordón umbilical (al menos 4/6 coincidieron).
• Puntaje de rendimiento de Karnofsky mayor o igual a 50 (para sujetos de edad mayor o igual a 16 años) o Lansky (para sujetos de menos de 16 años) puntaje de rendimiento mayor o igual a 50.
• Función adecuada de los órganos, definida como sigue: Función de coagulación: tiempo de protrombina tiempo de protrombina/relación internacional de normalización (PT/INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) inferior o igual a 1,5 x Límite superior institucional de normalidad Función renal como sigue: Filtración glomerular estimada tasa por fórmula institucional mayor a 60 mL/min/1.73 m2 o creatinina sérica inferior a 2 veces el límite superior normal (LSN) para la edad del sujeto. Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina menos de 3 veces el límite superior del LSN normal. Bilirrubina total inferior a 1,5 X límite superior del ULN normal. Función cardíaca: fracción de eyección cardíaca mayor o igual al 50 %, sin evidencia de derrame pericárdico según lo determinado por un ecocardiograma o una exploración de Adquisición Multigated (MUGA), y sin hallazgos de ECG clínicamente significativos.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con leucemia promielocítica aguda (APML).
• LMA extramedular activa en el sistema nervioso central (SNC).
• Los sujetos con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no se prevé que interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación pueden incluirse solo después de discutirlo con Amgen Medical Monitor.
• Antecedentes de síndrome de Down o cualquier síndrome de fragilidad del ADN como el síndrome de Bloom.
• Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT) dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción
• Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción
• Cualquier enfermedad de injerto contra huésped que requiera terapia sistémica con inmunomoduladores
• Sujetos con antecedentes o presencia de enfermedad del SNC no maligna clínicamente relevante que requiere tratamiento (p. ej., convulsiones no controladas)
• Sujetos con infecciones clínicamente relevantes o activas no controladas
• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular significativo, incluyendo cualquiera de los siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmias clínicamente significativas (p. ej., fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, etc.), angioplastia coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la dosificación, desfibriladores intracardíacos o cualquier trastorno concurrente clínicamente relevante que puede representar un riesgo para la seguridad del sujeto o interferir con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.
• Antecedentes de trombosis arterial (p. ej., accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) en los 3 meses anteriores a la inscripción.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HepBsAg)
• Positivo para hepatitis C aguda o crónica. Excepciones: Hepatitis C aguda y eliminación completa del virus (demostrado por carga viral negativa). Hepatitis C crónica con carga viral indetectable definida por una respuesta virológica sostenida 24 semanas (SVR24) después de completar el tratamiento contra la hepatitis C.
• Recibió vacunas vivas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Las toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa que no se han resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), versión 5.0 grado 1 con la excepción de la mielosupresión (p. ej., neutropenia, anemia, trombocitopenia) o son estables y están bien controladas Y existe un acuerdo para permitir tanto por el investigador como por el patrocinador.
• Tratamiento con inmunomoduladores sistémicos que incluyen, entre otros, corticosteroides sistémicos no tópicos, ciclosporina y tacrolimus dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción (excepción: dosis bajas de corticosteroides sistémicos si se usan para reacciones a transfusiones de sangre o similares).
• Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la inscripción, con la excepción de la biopsia y la inserción de un catéter venoso central.
• El sujeto tiene sensibilidad conocida e hipersensibilidad inmediata a cualquier componente de AMG 553 o régimen de depleción de linfocitos (ciclofosfamida y fludarabina).
• Otra terapia contra el cáncer (p. ej., terapia en investigación, quimioterapia, terapia con anticuerpos, terapia molecular dirigida) dentro de los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes de la leucoféresis. Se excluye el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios 3 meses antes de la leucoaféresis.
• Tratamiento previo con cualquier CAR-T u otra terapia celular modificada genéticamente.
• Presencia de cualquier vía o drenaje permanente clínicamente relevante (p. ej., sonda de nefrostomía percutánea, drenaje biliar o catéter pleural/peritoneal/pericárdico).
• Historial de enfermedad autoinmune (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que resulte en lesión de órganos diana o que requiera agentes modificadores de la enfermedad sistémica/inmunosupresión sistémica en los últimos 2 años antes de la inscripción.
• Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después del día de la infusión de AMG 553.
• Mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas o amamantando o que planean amamantar desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después del día de la infusión de AMG 553.
• Hombres que no estén dispuestos a abstenerse de la donación de esperma durante el estudio hasta 6 meses después del día de la infusión de AMG 553.
• Sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil que no estén dispuestos a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después del día de la infusión de AMG 553.
• Es probable que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos según el leal saber y entender del sujeto y del investigador.
• Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se consultara, representaría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.
• Sujetos con enfermedad hepática preexistente clínicamente significativa, como cirrosis