Исследование по оценке безопасности, переносимости и эффективности FLT3 CAR-T AMG 553 при FLT3-положительном рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ

Критерии включения:

• Субъект предоставил информированное согласие/согласие до начала каких-либо действий/процедур, связанных с исследованием.
• Возраст больше или равен 12 годам на момент подписания информированного согласия
• Рецидивирующий/рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) как персистирующий или рецидивирующий после 1 или более курсов лечения (исключения отмечены в критериях исключения). Субъекты должны иметь непереносимость или непригодность для доступных методов лечения (например, пациенты с мутациями FLT3 ITD/TKD должны иметь неэффективные ингибиторы FLT3, такие как мидостаурин).
• Положительный результат FLT3: экспрессия FLT3 на миелобластах должна быть подтверждена проточной цитометрией в местной лаборатории с использованием антител, нацеленных на CD135 (FLT3).
• Миелобласты более 5% в костном мозге и/или периферической крови, что подтверждается иммунофенотипом с помощью проточной цитометрии.
• Субъект должен иметь донора или источник стволовых клеток, идентифицированный для аллогенной трансплантации, либо родственный (совпадающий по аллелю 7/8 или 8/8 или гаплоидентичный), неродственный (совпадающий по аллелю 7/8 или 8/8 донор), либо источник стволовых клеток из пуповинной крови (не менее 4/6 совпадений).
• Оценка успеваемости по Карновски больше или равна 50 (для субъектов в возрасте от 16 лет и старше) или по Лански (для субъектов в возрасте до 16 лет) оценка успеваемости больше или равна 50.
• Адекватная функция органов, определяемая следующим образом: Коагуляционная функция: протромбиновое время, протромбиновое время/международное нормализационное отношение (ПВ/МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), меньше или равное 1,5 x институционального верхнего предела нормы. скорость по институциональной формуле более 60 мл/мин/1,73 m2 или уровень креатинина в сыворотке менее чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) для данного возраста субъекта. Функция печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза менее чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы ВГН. Общий билирубин менее чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы ВГН. Сердечная функция: фракция сердечного выброса больше или равна 50%, отсутствие признаков перикардиального выпота, как определено с помощью эхокардиограммы или сканирования Multigated Acquisition (MUGA), и отсутствие клинически значимых результатов ЭКГ.

Критерий исключения:

• Субъекты с острым промиелоцитарным лейкозом (APML).
• Активный экстрамедуллярный ОМЛ в центральной нервной системе (ЦНС).
• Субъекты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение, как ожидается, не повлияют на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, могут быть включены только после обсуждения с медицинским монитором Amgen.
• История синдрома Дауна или любых синдромов уязвимости ДНК, таких как синдром Блума.
• Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 6 недель до включения в исследование
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 3 месяцев до включения в исследование
• Любая реакция «трансплантат против хозяина», требующая системной терапии иммуномодуляторами.
• Субъекты с историей или наличием клинически значимого незлокачественного заболевания ЦНС, требующего лечения (например, неконтролируемые судороги)
• Субъекты с клинически значимыми или неконтролируемыми активными инфекциями
• История или доказательства значительного сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего: симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, клинически значимые аритмии (например, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия и т. д.), коронарная ангиопластика в течение 6 месяцев до дозирования, внутрисердечные дефибрилляторы или любые другие клинически значимое сопутствующее заболевание, которое может представлять риск для безопасности субъекта или мешать оценке, процедурам или завершению исследования.
• Артериальный тромбоз в анамнезе (например, инсульт или транзиторная ишемическая атака) в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Симптоматический тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HepBsAg)
• Положительный результат на острый или хронический гепатит С. Исключения: острый гепатит С и полное отсутствие вируса (доказывается отрицательной вирусной нагрузкой). Хронический гепатит С с неопределяемой вирусной нагрузкой, определяемый устойчивым вирусологическим ответом через 24 недели (УВО24) после завершения лечения гепатита С.
• Получили живую(ые) вакцину(ы) в течение 4 недель после зачисления.
• Неразрешенная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, не подпадающая под действие Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE), версия 5.0, степень 1, за исключением миелосупрессии (например, нейтропения, анемия, тромбоцитопения) или является стабильной и хорошо контролируемой, И есть согласие разрешить как исследователем, так и спонсором.
• Лечение системными иммуномодуляторами, включая, помимо прочего, системные кортикостероиды для местного применения, циклоспорин и такролимус в течение 2 недель до включения в исследование (исключение: низкие дозы системных кортикостероидов, если они используются при реакциях переливания крови или аналогичных).
• Серьезная операция в течение 28 дней после включения, за исключением биопсии и установки центрального венозного катетера.
• Субъект имеет известную чувствительность и немедленную гиперчувствительность к любым компонентам AMG 553 или схемы лечения лимфодренажа (циклофосфамид и флударабин).
• Другая противораковая терапия (например, экспериментальная терапия, химиотерапия, терапия антителами, молекулярная таргетная терапия) в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до лейкафереза. Использование ингибиторов иммунных контрольных точек исключается за 3 мес до лейкафереза.
• Предшествующее лечение любым CAR-T или другой генетически модифицированной клеточной терапией.
• Наличие любого клинически значимого постоянного катетера или дренажа (например, чрескожная нефростомическая трубка, желчный дренаж или плевральный/перитонеальный/перикардиальный катетер).
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), приводящие к поражению органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессии/препаратов, модифицирующих системное заболевание, в течение последних 2 лет до включения в исследование.
• Женщины детородного возраста, которые не желают практиковать высокоэффективный(е) метод(ы) контроля над рождаемостью с момента согласия до 6 месяцев после дня инфузии AMG 553.
• Женщины, которые беременны или планируют забеременеть, или кормят грудью, или планируют кормить грудью с момента согласия до 6 месяцев после дня инфузии AMG 553.
• Мужчины, которые не желают воздерживаться от донорства спермы во время исследования в течение 6 месяцев после дня инфузии AMG 553.
• Субъекты мужского пола с партнершей детородного возраста, которые не желают практиковать половое воздержание (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать контрацепцию с момента согласия в течение 6 месяцев после дня инфузии AMG 553.
• Субъект, вероятно, будет недоступен для завершения всех требуемых протоколом визитов или процедур исследования и/или для соблюдения всех необходимых процедур исследования, насколько это известно субъекту и исследователю.
• История или свидетельство любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания, которое, по мнению исследователя или врача Amgen, в случае консультации могло бы представлять риск для безопасности субъекта или мешать оценке, процедурам или завершению исследования.
• Субъекты с клинически значимым ранее существовавшим заболеванием печени, таким как цирроз