Estudo avaliando a segurança, tolerabilidade e eficácia do FLT3 CAR-T AMG 553 em AML recidivante/refratária FLT3-positivo

Critério de inclusão:

• O sujeito forneceu consentimento/consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
• Idade maior ou igual a 12 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• Leucemia Mielóide Aguda (LMA) recidivante/refratária, conforme definido pela Classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) como persistente ou recorrente após 1 ou mais ciclos de tratamento (exceções observadas nos critérios de exclusão). Os participantes devem ser intolerantes ou inelegíveis para as terapias disponíveis (por exemplo, pacientes com mutações FLT3 ITD/TKD devem ter falhado com inibidores FLT3 como a midostaurina).
• Positividade de FLT3: a expressão de FLT3 em mieloblastos deve ser confirmada por citometria de fluxo laboratorial local usando um anticorpo direcionado a CD135 (FLT3)
• Mieloblastos maiores que 5% na medula óssea e/ou sangue periférico, conforme confirmado por imunofenótipo por citometria de fluxo.
• O sujeito deve ter um doador ou fonte de células-tronco identificada para transplante alogênico, seja relacionado (7/8 ou 8/8 alelo compatível ou haploidêntico), não relacionado (7/8 ou 8/8 doador compatível com alelo) ou fonte de células-tronco do cordão umbilical (pelo menos 4/6 combinados).
• Pontuação de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 50 (para indivíduos com idade igual ou superior a 16 anos) ou pontuação de desempenho de Lansky (para indivíduos com idade inferior a 16 anos) superior ou igual a 50.
• Função adequada do órgão, definida como segue: Função de coagulação: tempo de protrombina tempo de protrombina/razão de normalização internacional (TP/INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 1,5 x Limite Superior Institucional de Função Renal Normal como segue: Filtração Glomerular Estimada taxa por fórmula institucional superior a 60 mL/min/1,73 m2 ou creatinina sérica inferior a 2 vezes o limite superior do normal (ULN) para a idade do indivíduo. Função hepática: aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina inferior a 3 vezes o limite superior do LSN normal. Bilirrubina total inferior a 1,5 X limite superior do LSN normal. Função cardíaca: Fração de ejeção cardíaca maior ou igual a 50%, sem evidência de derrame pericárdico conforme determinado por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) e sem achados de ECG clinicamente significativos.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com leucemia promielocítica aguda (APML).
• LMA extramedular ativa no sistema nervoso central (SNC).
• Indivíduos com malignidade prévia ou concomitante cujo histórico natural ou tratamento não interfiram na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental podem ser incluídos somente após discussão com o Amgen Medical Monitor.
• Histórico de síndrome de Down ou qualquer síndrome de fragilidade do DNA, como a síndrome de Bloom.
• Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 6 semanas antes da inscrição
• Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 3 meses antes da inscrição
• Qualquer doença do enxerto contra o hospedeiro que requeira terapia sistêmica com imunomoduladores
• Indivíduos com histórico ou presença de doença não maligna do SNC clinicamente relevante que requer tratamento (por exemplo, convulsões não controladas)
• Indivíduos com infecções ativas clinicamente relevantes ou não controladas
• Histórico ou evidência de risco cardiovascular significativo, incluindo qualquer um dos seguintes: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmias clinicamente significativas (por exemplo, fibrilação ventricular, taquicardia ventricular, etc.), angioplastia coronariana dentro de 6 meses antes da administração, desfibriladores intracardíacos ou qualquer outro transtorno concomitante clinicamente relevante que pode representar um risco à segurança do sujeito ou interferir na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.
• História de trombose arterial (por exemplo, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório) dentro de 3 meses antes da inscrição.
• História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HepBsAg)
• Positivo para hepatite C aguda ou crônica. Exceções: Hepatite C aguda e completamente livre do vírus (demonstrado por carga viral negativa). Hepatite C crônica com carga viral indetectável definida por resposta virológica sustentada 24 semanas (SVR24) após o término do tratamento anti-hepatite C.
• Recebeu vacina(s) viva(s) dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Toxicidades não resolvidas de terapia antitumoral anterior não resolvidas para Critérios de Terminologia Comuns para Eventos Adversos (CTCAE), versão 5.0 grau 1, com exceção de mielossupressão (por exemplo, neutropenia, anemia, trombocitopenia) ou são estáveis ​​e bem controladas E há acordo para permitir pelo investigador e pelo patrocinador.
• Tratamento com imunomoduladores sistêmicos incluindo, mas não limitado a, corticosteróides sistêmicos não tópicos, ciclosporina e tacrolimus dentro de 2 semanas antes da inscrição (exceção: corticosteróides sistêmicos de baixa dose se usados ​​para reações de transfusão de sangue ou similares).
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após a inscrição, com exceção de biópsia e inserção de cateter venoso central.
• O sujeito tem sensibilidade conhecida e hipersensibilidade imediata a qualquer componente do AMG 553 ou regime de linfodepleção (ciclofosfamida e fludarabina).
• Outra terapia anticancerígena (por exemplo, terapia experimental, quimioterapia, terapia com anticorpos, terapia molecular direcionada) em 14 dias (ou 5 meias-vidas, o que for menor) antes da leucaférese. O uso de inibidores do checkpoint imunológico é excluído 3 meses antes da leucaférese.
• Tratamento prévio com qualquer CAR-T ou outra terapia celular geneticamente modificada.
• Presença de qualquer linha ou dreno de demora clinicamente relevante (por exemplo, tubo de nefrostomia percutânea, dreno biliar ou cateter pleural/peritoneal/pericárdico).
• História de doença autoimune (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão final ou exigindo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos últimos 2 anos antes da inscrição.
• Mulheres com potencial para engravidar que não desejam praticar métodos altamente eficazes de controle de natalidade desde o momento do consentimento até 6 meses após o dia da infusão de AMG 553.
• Mulheres grávidas ou planejando engravidar ou amamentando ou que planejam amamentar desde o momento do consentimento até 6 meses após o dia da infusão de AMG 553.
• Homens que não desejam se abster de doação de esperma durante o estudo por 6 meses após o dia da infusão de AMG 553.
• Indivíduos do sexo masculino com uma parceira em idade fértil que não desejam praticar abstinência sexual (abster-se de relações heterossexuais) ou usar contracepção desde o momento do consentimento até 6 meses após o dia da infusão de AMG 553.
• Sujeito provavelmente não estará disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos com o melhor conhecimento do sujeito e do investigador.
• Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador ou do médico da Amgen, se consultado, representaria um risco à segurança do participante ou interferiria na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.
• Indivíduos com doença hepática pré-existente clinicamente significativa, como cirrose