FLT3 CAR-T AMG 553:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa koskeva tutkimus FLT3-positiivisessa uusiutuneessa/refraktaarisessa AML:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittava on antanut tietoon perustuvan suostumuksen ennen minkään tutkimuskohtaisen toiminnan/menettelyn aloittamista.
• Ikä vähintään 12 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä
• Relapsoitunut/refraktorinen akuutti myelooinen leukemia (AML), jonka Maailman terveysjärjestö (WHO) on määritellyt Luokitus jatkuvaksi tai toistuvaksi yhden tai useamman hoitojakson jälkeen (poikkeukset mainitaan poissulkemiskriteereissä). Potilaiden tulee olla intolerantteja saatavilla oleville hoitomuodoille tai kelpaamattomia niihin (esim. potilailla, joilla on FLT3 ITD/TKD -mutaatioita, on täytynyt olla epäonnistuneita FLT3-estäjiä, kuten midostauriini).
• FLT3-positiivisuus: FLT3:n ilmentyminen myeloblasteissa on vahvistettava paikallisella laboratoriovirtaussytometrialla käyttämällä CD135:een kohdistuvaa vasta-ainetta (FLT3)
• Myeloblastit yli 5 % luuytimessä ja/tai ääreisveressä, mikä on vahvistettu immunofenotyypillä virtaussytometrillä.
• Tutkittavalla on oltava luovuttaja tai kantasolulähde, joka on tunnistettu allogeenista siirtoa varten, joko sukua (7/8 tai 8/8 alleelia vastaava tai haploidenttinen), ei-sukulainen (7/8 tai 8/8 alleelia vastaava luovuttaja) tai napanuoraveren kantasolulähde (vähintään 4/6 osuma).
• Karnofskyn suorituspistemäärä on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 (yli 16-vuotiaille henkilöille) tai Lanskyn (alle 16-vuotiaille koehenkilöille) suorituskykypisteet vähintään 50.
• Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti: Hyytymistoiminto: protrombiiniaika protrombiiniaika/kansainvälinen normalisaatiosuhde (PT/INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x normaalin munuaistoiminnan laitoksen yläraja seuraavasti: Arvioitu glomerulussuodatus nopeus instituution kaavan mukaan yli 60 ml/min/1,73 m2 tai seerumin kreatiniini alle 2 kertaa normaalin ylärajan (ULN) potilaan iän mukaan. Maksan toiminta: aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi alle 3 kertaa normaalin ylärajan yläraja. Kokonaisbilirubiini on alle 1,5 kertaa normaalin ylärajan yläraja. Sydämen toiminta: Sydämen ejektiofraktio on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 %, ei merkkejä sydämen sydämen effuusiosta, joka on määritetty sydämen kaikututkimuksella tai Multigated Acquisition (MUGA) -skannauksella, eikä kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (APML).
• Aktiivinen ekstramedullaarinen AML keskushermostossa (CNS).
• Koehenkilöt, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollisen historian tai hoidon ei odoteta häiritsevän tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voidaan ottaa mukaan vasta keskusteltuaan Amgen Medical Monitorin kanssa.
• Downin oireyhtymä tai mikä tahansa DNA:n haurausoireyhtymä, kuten Bloomin oireyhtymä.
• Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 6 viikon sisällä ennen ilmoittautumista
• Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Mikä tahansa graft versus-host -sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa immunomodulaattoreilla
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä ei-pahanlaatuinen keskushermostosairaus, joka vaatii hoitoa (esim. hallitsemattomat kohtaukset)
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä tai hallitsemattomia aktiivisia infektioita
• Aiemmat tai todisteet merkittävästä kardiovaskulaarisesta riskistä, mukaan lukien jokin seuraavista: oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (esim. kammiovärinä, kammiotakykardia jne.), sepelvaltimon angioplastia 6 kuukauden sisällä ennen annostelua, sydämensisäiset defibrillaattorit tai mikä tahansa muu kliinisesti merkityksellinen samanaikainen häiriö, joka voi aiheuttaa riskin tutkittavan turvallisuudelle tai häiritä tutkimuksen arviointia, toimenpiteitä tai loppuun saattamista.
• Valtimotukos (esim. aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus) 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Oireellinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Positiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)
• Positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HepBsAg)
• Positiivinen akuutille tai krooniselle hepatiitti C:lle. Poikkeukset: Akuutti C-hepatiitti ja täysin puhdistettu viruksesta (osoituksena on negatiivinen viruskuorma). Krooninen C-hepatiitti, jonka viruskuormitusta ei voida havaita, määritellään jatkuvalla virologisella vasteella 24 viikkoa (SVR24) C-hepatiittihoidon päättymisen jälkeen.
• Saatu elävät rokotteet 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
• Aiemmasta kasvaimia estävästä hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka eivät ole ratkaisseet haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) versiossa 5.0, luokka 1, lukuun ottamatta myelosuppressiota (esim. neutropenia, anemia, trombosytopenia) tai ovat vakaat ja hyvin hallinnassa JA on sovittu, että sekä tutkija että sponsori.
• Hoito systeemisillä immuunimodulaattoreilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, ei-paikallisesti käytettävät systeemiset kortikosteroidit, siklosporiini ja takrolimuusi 2 viikon sisällä ennen osallistumista (poikkeus: pieniannoksiset systeemiset kortikosteroidit, jos niitä käytetään verensiirtoreaktioihin tai vastaaviin).
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ilmoittautumisesta lukuun ottamatta biopsiaa ja keskuslaskimokatetrin asennusta.
• Potilaalla on tunnettu herkkyys ja välitön yliherkkyys jollekin AMG 553:n tai lymfodepletoivan hoito-ohjelman aineosille (syklofosfamidi ja fludarabiini).
• Muu syövän vastainen hoito (esim. tutkimushoito, kemoterapia, vasta-ainehoito, molekyylikohdennettu hoito) 14 päivän sisällä (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) ennen leukafereesia. Immuunitarkistuspisteen estäjien käyttö on poissuljettu 3 kuukautta ennen leukafereesia.
• Aiempi hoito millä tahansa CAR-T:llä tai muulla geneettisesti muunnetulla soluterapialla.
• Kliinisesti merkityksellisen pysyvän linjan tai dreenin (esim. perkutaaninen nefrostomiaputki, sappitiehye tai keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiaalikatetri) läsnäolo.
• Aiemmin ollut autoimmuunisairaus (esim. Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus), joka on johtanut elinvaurioon tai vaatinut systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita viimeisten 2 vuoden aikana ennen ilmoittautumista.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä suostumuksesta 6 kuukauden ajan AMG 553 -infuusiopäivän jälkeen.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai suunnittelevat raskautta tai imettävät tai jotka suunnittelevat imetystä suostumuksesta 6 kuukautta AMG 553 -infuusiopäivän jälkeen.
• Miehet, jotka eivät halua pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tutkimuksen aikana 6 kuukauden ajan AMG 553 -infuusiopäivän jälkeen.
• Miespuoliset koehenkilöt, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, jotka eivät ole halukkaita harjoittamaan seksuaalista pidättymistä ( pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisyä suostumuksesta 6 kuukauden ajan AMG 553 -infuusiopäivän jälkeen.
• Tutkittava, joka ei todennäköisesti ole käytettävissä suorittamaan kaikkia protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai toimenpiteitä ja/tai noudattamaan kaikkia vaadittuja tutkimusmenettelyjä kohteen ja tutkijan parhaan tietämyksen mukaan.
• Aiemmat tai todisteet mistä tahansa muusta kliinisesti merkittävästä häiriöstä, tilasta tai sairaudesta, joka tutkijan tai Amgen-lääkärin näkemyksen mukaan, jos sitä kuullaan, aiheuttaisi riskin tutkittavan turvallisuudelle tai häiritsisi tutkimuksen arviointia, toimenpiteitä tai loppuun saattamista.
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä maksasairaus, kuten kirroosi