Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność FLT3 CAR-T AMG 553 w FLT3-dodatniej nawrotowej/opornej AML

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik udzielił świadomej zgody/zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek czynności/procedur związanych z badaniem.
• Wiek co najmniej 12 lat w momencie podpisania świadomej zgody
• Nawrotowa/oporna ostra białaczka szpikowa (AML) zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) Klasyfikacja jako utrzymująca się lub nawracająca po 1 lub więcej cyklach leczenia (wyjątki odnotowane w kryteriach wykluczenia). Pacjenci muszą nie tolerować lub nie kwalifikować się do dostępnych terapii (np. pacjenci z mutacjami FLT3 ITD/TKD muszą mieć nieskuteczne inhibitory FLT3, takie jak midostauryna).
• Pozytywny wynik FLT3: Ekspresja FLT3 na mieloblastach musi zostać potwierdzona przez lokalną laboratoryjną cytometrię przepływową z użyciem przeciwciała ukierunkowanego na CD135 (FLT3)
• Mieloblasty większe niż 5% w szpiku kostnym i/lub krwi obwodowej, potwierdzone immunofenotypem metodą cytometrii przepływowej.
• Uczestnik musi mieć zidentyfikowanego dawcę lub źródło komórek macierzystych do przeszczepu allogenicznego, spokrewnionego (z dopasowanym allelem 7/8 lub 8/8 lub haploidentyczny), niespokrewnionego (dawca z dopasowanym allelem 7/8 lub 8/8) lub źródło komórek macierzystych z krwi pępowinowej (co najmniej 4/6 dopasowanych).
• Wynik wydajności Karnofsky'ego większy lub równy 50 (dla osób w wieku co najmniej 16 lat) lub wynik Lansky'ego (dla osób w wieku poniżej 16 lat) większy lub równy 50.
• Odpowiednia czynność narządów, zdefiniowana w następujący sposób: Czynność krzepnięcia: czas protrombinowy, czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik normalizacji (PT/INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mniejszy lub równy 1,5 x górna granica normy w danej placówce. częstość według formuły instytucjonalnej większa niż 60 ml/min/1,73 m2 lub stężenie kreatyniny w surowicy poniżej 2-krotności górnej granicy normy (GGN) dla wieku pacjenta. Czynność wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna poniżej 3-krotności górnej granicy normy GGN. Stężenie bilirubiny całkowitej poniżej 1,5 x górna granica normy GGN. Czynność serca: frakcja wyrzutowa serca większa lub równa 50%, brak wysięku osierdziowego stwierdzonego za pomocą echokardiogramu lub skanu Multigated Acquisition (MUGA) i brak klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (APML).
• Aktywna pozaszpikowa AML w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).
• Osoby z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, u których nie przewiduje się, aby historia naturalna lub leczenie wpływało na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia, można włączyć do badania wyłącznie po omówieniu z Amgen Medical Monitor.
• Historia zespołu Downa lub jakichkolwiek zespołów kruchości DNA, takich jak zespół Blooma.
• Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 6 tygodni przed włączeniem
• Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
• Każda choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi wymagająca leczenia ogólnoustrojowego za pomocą immunomodulatorów
• Osoby z klinicznie istotną niezłośliwą chorobą ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie lub obecnością takiej choroby (np. niekontrolowane napady padaczkowe)
• Osoby z klinicznie istotnymi lub niekontrolowanymi aktywnymi infekcjami
• Historia lub dowód istotnego ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym któregokolwiek z następujących: objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotne zaburzenia rytmu (np. migotanie komór, częstoskurcz komorowy itp.), angioplastyka wieńcowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem leku, defibrylatory wewnątrzsercowe lub klinicznie istotne współistniejące zaburzenie, które może stwarzać zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócać ocenę, procedury lub ukończenie badania.
• Historia zakrzepicy tętniczej (np. udar lub przemijający atak niedokrwienny) w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
• Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Dodatni na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HepBsAg)
• Dodatni w kierunku ostrego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Wyjątki: Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C i całkowity brak wirusa (potwierdzony ujemnym wiremią). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C z niewykrywalnym wiremią definiowane jako utrzymująca się odpowiedź wirusologiczna 24 tygodnie (SVR24) po zakończeniu leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.
• Otrzymał żywe szczepionki w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie zostały rozwiązane zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), wersja 5.0 stopnia 1, z wyjątkiem zahamowania czynności szpiku (np. neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość) lub są stabilne i dobrze kontrolowane ORAZ uzgodniono, zarówno przez badacza, jak i sponsora.
• Leczenie ogólnoustrojowymi modulatorami odporności, w tym między innymi kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym nie stosowanymi miejscowo, cyklosporyną i takrolimusem w ciągu 2 tygodni przed włączeniem (wyjątek: kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach, jeśli są stosowane w reakcjach poprzetoczeniowych krwi lub podobnych).
• Poważna operacja w ciągu 28 dni od włączenia, z wyjątkiem biopsji i wprowadzenia cewnika do żyły centralnej.
• Pacjent ma znaną wrażliwość i natychmiastową nadwrażliwość na jakiekolwiek składniki AMG 553 lub reżimu limfodeplecyjnego (cyklofosfamid i fludarabina).
• Inne leczenie przeciwnowotworowe (np. terapia eksperymentalna, chemioterapia, terapia przeciwciałami, terapia ukierunkowana molekularnie) w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed leukaferezą. Wyklucza się stosowanie inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego na 3 miesiące przed leukaferezą.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek CAR-T lub inną genetycznie zmodyfikowaną terapią komórkową.
• Obecność jakiegokolwiek klinicznie istotnego założonego na stałe przewodu lub drenażu (np. przezskórnej rurki nefrostomicznej, drenażu żółciowego lub cewnika opłucnowego/otrzewnowego/osierdziowego).
• Historia chorób autoimmunologicznych (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) skutkująca uszkodzeniem narządów końcowych lub wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji/środków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatnich 2 lat przed włączeniem.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń od momentu wyrażenia zgody do 6 miesięcy po dniu infuzji AMG 553.
• Kobiety w ciąży lub planujące ciążę lub karmiące piersią lub planujące karmienie piersią od momentu wyrażenia zgody do 6 miesięcy po dniu infuzji AMG 553.
• Mężczyźni, którzy nie chcą powstrzymać się od dawstwa nasienia podczas badania przez 6 miesięcy po dniu infuzji AMG 553.
• Mężczyźni posiadający partnerkę w wieku rozrodczym, którzy nie chcą zachować abstynencji seksualnej (powstrzymywać się od stosunków heteroseksualnych) lub stosować antykoncepcję od momentu wyrażenia zgody do 6 miesięcy po dniu infuzji AMG 553.
• Uczestnik prawdopodobnie nie będzie dostępny, aby ukończyć wszystkie wymagane protokołem wizyty studyjne lub procedury i/lub przestrzegać wszystkich wymaganych procedur badawczych zgodnie z najlepszą wiedzą uczestnika i badacza.
• Historia lub dowód jakiegokolwiek innego istotnego klinicznie zaburzenia, stanu lub choroby, które w opinii badacza lub lekarza firmy Amgen, w przypadku konsultacji, mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócać ocenę, procedury lub ukończenie badania.
• Osoby z istniejącą wcześniej klinicznie istotną chorobą wątroby, taką jak marskość wątroby